がん組織における血管内皮細胞増殖のシグナリング機構

2007 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17014020
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 渋谷 正史 東京医科歯科大学, 医学部, 非常勤講師 (10107427)
• キーワード: VEGFR1 / VEGFR2 / 単球 / マクロファージ / トロンボスポンジン-1

研究概要

血管抑制タンパク・トロンボスポンジン-1(TSP-1)が、従来の報告と異なりCD36非依存性に内皮細胞の細胞周期を停止させる作用のあることを見出した。すなわち、CD36のほとんど発現しないヒト臍帯静脈内皮細胞において、TSP-1により非リン酸化Rbとp21タンパクの上昇が観察され、apoptosis誘導ではなくG1停止が引き起こされた。VEGFR1からのシグナルは、血管内皮のみならず単球・マクロファージの遊走に重要であることを我々は明らかにしてきた。これについてさらに解析するため、VEGFR1高発現のヒト血管内皮細胞由来細胞株AG1-G1-Flt1を樹立した。この細胞株、および、複数のVEGFR1変異cDNAを強発現する細胞株もちいて解析し、PLC・-PKC-MAPキナーゼ経路とは独立の細胞遊走シグナルがカルボキシル末端領域から発信されることを明らかにした。また、VEGFR1シグナルはマクロファージ系を介してリンパ管新生を引き起こすことを、VEGF-AおよびVEGF-EトランスジェニックマウスとVEGFR1-TK-/-マウスをもちいて示した。VEGFR2からのシグナルを単独で検討できるVEGF-Eについて、創傷治癒など組織再構築に有用であることを見出した。さらに、ヒトへの応用が可能なヒト型化VEGF-Eの大量調製系をCHO細胞で構築した。発現の程度については、さらに改良の余地があり、現在、検討を進めている。

研究成果

• [雑誌論文] Anti-tumor activity and tumor vessel normalization by the vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor KRN951 in a rat peritoneal disseminated tumor model. (2008)
  • 著者名/発表者名: Taguchi E, et. al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] VEGFR1 Tyrosine Kinase Signaling Promotes Lymphangiogenesis as Well as Angiogenesis Indirectly via Macrophage Recruitment. (2008)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, et. al.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cisplatin treatment increases survival and expansion of a highly tumorigenic side-population fraction by upregulating VEGF/Flt1 autocrine signaling. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tsuchida R, et. al.
  • 雑誌名: Oncogene (In press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic Angiogenesis Using Novel Vascular Endothelial Growth Factor-E/Human Placental Growth Factor Chimera Genes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Inoue N, et. al.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 27 ページ: 99-105
  • 査読あり
• [雑誌論文] {alpha} 4-integrin+ endothelium derived from primate embryonic stemcells generates both primitive and definitive hematopoietic cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shinoda G, et. al.
  • 雑誌名: Blood 109 ページ: 2406-2415
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chimeric VEGF-E_<NZ7>/PlGF Specifically Binding to VEGFR-2 Accelerates Skin Wound Healing via Enhancement of Neovascularization. (2007)
  • 著者名/発表者名: Zheng Y, et. al.
  • 雑誌名: Arterioscler, Thromb, Vasc. Biol. 27 ページ: 503-511
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct vascular endothelial growth factor signals for lymphatic vessel enlargement and sprouting. (2007)
  • 著者名/発表者名: Wirzenius, M, et. al.
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 204 ページ: 1431-1340
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of functional endothelial progenitor cells suitable for the treatment of ischemic tissue using human umbilical cord blood. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagano M, et. al.
  • 雑誌名: Blood 110 ページ: 151-160
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel anti-angiogenic pathway of thrombospondin-1 mediated by suppression of the cell cycle. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi M., et. al.
  • 雑誌名: Cancer Science 98 ページ: 1491-1497
  • 査読あり
• [雑誌論文] The lysine 831 of vascular endothelial growth factor receptor 1 is a novel target of methylation by SMYD3. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kunizaki M, et. al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 67 ページ: 10759-1065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ligand-independent activation of vascular endothelial growth factor receptor 1 by low-density lipoprotein. (2007)
  • 著者名/発表者名: Usui R, et. al.
  • 雑誌名: EMBO Rep. 8 ページ: 1155-1161
  • 査読あり
• [学会発表] VEGF-dependent and-independent regulation of angiogenesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Shibuya, M.
  • 学会等名: US-Japan Cancer Research Workshop
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2008-03-19