蛋白質リン酸化シグナルとがん細胞の異常増殖

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17014030
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山梨 裕司 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40202387)
• 研究分担者: 樋口 理 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (50361720) ; 真嶋 隆一 東京大学, 医科学研究所, 助教 (00401365)
• キーワード: 癌 / シグナル伝達 / 蛋白質

研究概要

チロシンキナーゼは癌細胞の増殖制御に深く関与する機能分子である。代表者らはその制御機構を解明する目的で、多様なチロシンキナーゼの共通基質として独自に単離したDok-1(p62^<dok>)とその類縁分子の発癌における病態生理学的な機能と作用機序の解析を進めている。これまでの研究から、我々は造血細胞に選択的に高発現するDok-1とDok-2が一般にサイトカインや抗原による血球の増殖・生存シグナルを負に調節し、その腫瘍化や炎症性の自然免疫応答に対して抑制的に機能することを解明している。しかしながらDok-1/2二重欠損マウスや同じく造血系に高発現するDok-3の遺伝子欠損マウスには悪性度の高い腫瘍は認められなかった。そこで、本研究ではDok-1/2/3三重欠損マウスの解析を進め、それが高い致死性、多臓器への浸潤能、可移植性をもつ組織球肉腫を発症することを発見した。また、Dok-1/2/3三重欠損マウス由来細胞の解析からDok-1/2/3が協調的にマクロファージの増殖を抑制し、マクロファージ系の悪性腫瘍である組織球肉腫を抑制していることを解明した。
他方、我々が受容体型チロシンキナーゼであるMuSKに必須の細胞内活性化因子として新規に同定したDok-7については、MuSKの細胞外ドメインのみならず、膜貫通領域もがDok-7による活性化に不要であることを明らかにし、昨年度の研究によって、それがMuSKの細胞内領域を直接活性化することを明らかにしている。この知見は、細胞内分子による直接の活性化と言う、受容体型チロシンキナーゼの新たな制御機構を提示するものである。そこで、本年度の研究においては、この詳細なメカニズムを解明する目的でDok-7とMuSKの細胞内領域の各々について高度の精製を試みた。このうちMuSKについては当初の計画に沿った方法では構造学的な解析に足る精製には至らなかったが、より効率的な精製法を考案することで構造学的な解析への道をひらいた。

研究成果

• [雑誌論文] Mice lacking Dok-1, Dok-2, and Dok-3 succumb to aggressive histiocytic sarcoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Mashima R, Honda K, Yang Y, Morita Y, Inoue A, Arimura S, Nishina H, Ema H, Nakauchi H, Seed B, Oda H, Yamanashi Y
  • 雑誌名: Laboratory Investigation 巻: 90 ページ: 1357-1364
  • 査読あり
• [雑誌論文] The roles of Dok family adapters in immunoreceptor signaling (2009)
  • 著者名/発表者名: Mashima R, Hishida Y, Tezuka T, Yamanashi Y
  • 雑誌名: Immunological Reviews 巻: 232 ページ: 273-285
  • 査読あり
• [備考]
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/genetics/html/home.html