蛋白質リン酸化シグナルとがん細胞の異常増殖

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17014030
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学 (2008-2009); 東京医科歯科大学 (2005-2007)
• 研究代表者: 山梨 裕司 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40202387)
• 研究分担者: 樋口 理 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (50361720) ; 真嶋 隆一 東京大学, 医科学研究所, 助教 (00401365)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: シグナル伝達 / 蛋白質 / 細胞・組織

研究概要

本研究においては、がんの発生や悪性化と密接に関連する蛋白質リン酸化シグナルに関する研究を、独自に単離したシグナル制御因子であるDokファミリー分子を中心として推進した。その結果、シグナル抑制性のDokファミリー分子(Dok-1、Dok-2、Dok-3)が造血細胞の増殖を協調的に抑制し、悪性度の高いがんである組織球肉腫の発症を防いでいることを解明した。また、受容体型チロシンキナーゼの全く新しい制御機構として、細胞内からの直接の活性化機構の存在を発見し、新たな発がん制御機構の可能性を呈示した。

研究成果

• [雑誌論文] Mice lacking Dok-1, Dok-2, and Dok-3 succumb to aggressive hisitocytic sarcoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Mashima, Honda Kazuho, Yi Yang, Yohei Morita, Akane Inoue, Sumimasa Arimura, Hiroshi Nishina, Hideo Ema, Hiromitsu Nakauchi, Brian Seed, Hideaki Oda, Yuji Yamanashi.
  • 雑誌名: Lab.Investigation 90 ページ: 1357-1364
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dok-7 activates the muscle receptor kinase MuSK and shapes synapse formation. (2009)
  • 著者名/発表者名: Akane Inoue, Kiyoko Setoguchi, Yosuke Matsubara, Kumiko Okada, Nozomi Sato, Yoichiro Iwakura, Osamu Higuchi, Yuji Yamanashi.
  • 雑誌名: Science Signaling 2 ページ: ra7
  • 査読あり
• [雑誌論文] The roles of Dok family adaptors in immunoreceptor signaling. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Mashima, Yukihiro Hishida, Tohru Tezuka, Yuji Yamanashi.
  • 雑誌名: Immunological Reviews 232 ページ: 273-285
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations causing DOK7 congenital myasthenia ablate functional motifs in Dok-7. (2008)
  • 著者名/発表者名: Johko Hamuro, Osamu Higuchi, Kumiko Okada, Makiko Ueno, Shun-ichiro Iemura, Tohru Natsume, Hayley Spearman, David Beeson, Yuji Yamanashi.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 283 ページ: 5518-5524
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dok-1 mediates high-fat diet-induced adipocyte hypertrophy and obesity through modulation of PPARg phosphorylation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Tetsuya Hosooka, Tetsuya Noguchi, Ko Kotani, Takehiro Nakamura, Hiroshi Sakaue, Hiroshi Inoue, Wataru Ogawa, Kazutoshi Tobimatsu, Kazuo Takazawa, Mashito Sakai, Yasushi Matsuki, Ryuji Hiramatsu, Tomoharu Yasuda, Mitchell A.Lazar, Yuji Yamanashi, Masato Kasuga.
  • 雑誌名: Nature Med. 14 ページ: 188-193
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dok-7/MuSK signaling and a congenital myasthenic syndrome. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yuji Yamanashi, Osamu Higuchi, David Beeson.
  • 雑誌名: Acta Myologica 27 ページ: 25-29
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dok-1 is a positive regulator of IL-4 signaling and IgE response. (2007)
  • 著者名/発表者名: Akane Inoue, Tomoharu Yasuda, Tadashi Yamamoto, Yuji Yamanashi.
  • 雑誌名: J.Biochemistry 142 ページ: 257-263
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical features of the DOK7 neuromuscular junction synaptopathy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Jacqueline Palace, Daniel Lashley, John Newsom-Davis, Judy Cossins, Susan Maxwell, Robin Kennett, Sandeep Jayawant, Yuji Yamanashi, David Beeson.
  • 雑誌名: Brain 130 ページ: 1507-1515
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dok-1 and Dok-2 are negative regulators of T cell receptor signaling. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomoharu Yasuda, Kenji Bundo, Ayako Hino, Kazuho Honda, Akane Inoue, Masaki Shirakata, Mitsujiro Osawa, ToshikiTamura, Hideo Nariuchi, Hideaki Oda, Tadashi Yamamoto, Yuji Yamanashi.
  • 雑誌名: Int.Immunology 19 ページ: 487-495
  • 査読あり
• [雑誌論文] The adaptor-like protein ROG-1 is required for activation of the Ras-MAP kinase pathway and meiotic cell cycle progression in Caenorhabditis elegans. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Matsubara, Ichiro Kawasaki, Seiichi Urushiyama, Tomoharu Yasuda, Masaki Shirakata, Yuichi Iino, Hiroshi Shibuya, Yuji Yamanashi.
  • 雑誌名: Genes Cells 12 ページ: 407-420
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dok-7 mutations underlie a neuromuscular junction synaptopathy. (2006)
  • 著者名/発表者名: David Beeson, Osamu Higuchi, Jackie Palace, Judy Cossins, Hayley Spearman, Susan Maxwell, John Newsom-Davis, Georgina Burke, Peter Fawcett, Masakatsu Motomura, Juliane S.Muller, Hanns Lochmuller, Clarke Slater, Angela Vincent, Yuji Yamanashi.
  • 雑誌名: Science 313 ページ: 1975-1978
  • 査読あり
• [雑誌論文] The muscle protein Dok-7 is essential for neuromuscular synaptogenesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kumiko Okada, Akane Inoue, Momoko Okada, Yoji Murata, Shigeru Kakuta, Takafumi Jigami, Sachiko Kubo, Hirokazu Shiraishi, Katsumi Eguchi, Masakatsu Motomura, Tetsu Akiyama, Yoichiro Iwakura, Osamu Higuchi, Yuji Yamanashi.
  • 雑誌名: Science 312 ページ: 1802-1805
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dok-3 sequesters Grb2 and inhibits the Ras-Erk pathway downstream of protein-tyrosine kinases. (2006)
  • 著者名/発表者名: Miyuki Honma, Osamu Higuchi, Masaki Shirakata, Tomoharu Yasuda, Hiroshi Shibuya, Shun-ichiro Iemura, Tohru Natsume, Yuji Yamanashi.
  • 雑誌名: Genes Cells 11 ページ: 143-151
  • 査読あり
• [雑誌論文] FLN29, a novel interferon-and LPS-inducible gene acting as a negative regulator of Toll-like receptor signaling. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Mashima, Kazuko Saeki, Daisuke Aki, Yasumasa Minoda, Hiromi Takaki, Takahito Sanada, Takshi Kobayashi, Hiroyuki Aburatani, Yuji Yamanashi, Akihiko Yoshimura.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 280 ページ: 41289-41297
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dok-1 and Dok-2 are negative regulators of lipopolysaccharide-induced signaling. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hisaaki Shinohara, Akane Inoue, Noriko Toyama-Sorimachi, Yoshinori Nagai, Tomoharu Yasuda, Hiromi Suzuki, Reiko Horai, Yoichiro Iwakura, Tadashi Yamamoto, Hajime Karasuyama, Kensuke Miyake, Yuji Yamanashi.
  • 雑誌名: J.Exp.Med. 201 ページ: 333-339
  • 査読あり
• [学会発表] Dok-7, MuSK, and the development of the neuromuscular junction. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yuji Yamanashi
  • 学会等名: In International Conference on Myasthenia Gravis (Plenary Lecture)
  • 発表場所: Paris, France.
  • 年月日: 2009-12-01
• [学会発表] Activation of a receptor kinase by an adaptor-like protein upon neuromuscular synaptogenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yuji Yamanashi
  • 学会等名: In The 9th Korea-Japan Symposium on Cancer and Aging Research (Plenary Lecture)
  • 発表場所: Damyang, Korea.
  • 年月日: 2009-03-11
• [学会発表] Dok-7/MuSK signaling and DOK7 myasthenia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yuji Yamanashi
  • 学会等名: In Symposium 4S2 of The 31st Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan and The 81st Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society (Invited)
  • 発表場所: Kobe, Japan.
  • 年月日: 2008-12-12
• [学会発表] Dok-7 signaling and its defects in DOK7 myasthenia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yuji Yamanashi
  • 学会等名: In The 15th East Asia Joint Conference on Biomedical Research (Invited)
  • 発表場所: Seoul, Korea.
  • 年月日: 2008-07-22
• [学会発表] Dok-7/MuSK signaling and DOK7 myasthenia. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yuji Yamanashi
  • 学会等名: In Symposium 1 of the 20th meeting of the Japanese Society for Neuroimmunology (Invited)
  • 発表場所: Niigata, Japan.
  • 年月日: 2008-04-17
• [学会発表] Activation of the receptor tyrosine kinase MuSK by Dok-7 and myasthenia. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yuji Yamanashi
  • 学会等名: In Workshop 4W19 of The 30th Annual Meeting of the Molecular Biology Society of Japan and The 80th Annual Meeting of the Japanese Biochemical Society (Invited)
  • 発表場所: Yokohama, Japan.
  • 年月日: 2007-12-14
• [学会発表] Dok-7/MuSK signaling and a congenital myasthenic syndrome. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yuji Yamanashi
  • 学会等名: In The 8th Japan-Korea Symposium on Cancer and Aging Research (Invited)
  • 発表場所: Gifu, Japan.
  • 年月日: 2007-08-11
• [学会発表] Dok-7/MuSK signaling and a congenital myasthenic syndrome. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yuji Yamanashi
  • 学会等名: In 7th Japanese-French Workshop on "Development of Molecular Therapy toward Muscular Dystrophy" (Invited)
  • 発表場所: Hayama, Japan.
  • 年月日: 2007-06-08
• [学会発表] Dok-mediated signaling in Cancer and other disorders. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yuji Yamanashi
  • 学会等名: In Symposium 1 of 2006 Korean Society ofMedical Biochemistry and Molecular Biology Meeting (Invited)
  • 発表場所: Seoul, Korea.
  • 年月日: 2006-10-26
• [学会発表] Roles of Dok-1 and Dok-2 in negative regulation of immune signaling. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yuji Yamanashi
  • 学会等名: In Symposium 9 of 2005 General Meeting of The Japanese Society for Immunology (Invited)
  • 発表場所: Yokohama, Japan.
  • 年月日: 2005-12-14
• [学会発表] Roles of the Dok-family adaptors in hematopoietic cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yuji Yamanashi
  • 学会等名: In The 7th Korea-Japan Symposium on Cancer and Aging Research (Invited)
  • 発表場所: Muju, Korea.
  • 年月日: 2005-11-04
• [学会発表] Regulation of cellular signaling by the Dok-family adaptors. (0)
  • 著者名/発表者名: Yuji Yamanashi
  • 学会等名: In 15th Endotoxin and LPS Meeting (Invited).
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 00000624
• [図書] 受容体型キナーゼの細胞内からの活性(実験医学)、27巻(6月号) (2009)
  • 著者名/発表者名: 井上茜、瀬戸口喜代子、樋口理、山梨裕司
  • 総ページ数: 1384-1387
  • 出版者: 羊土社
• [図書] Dok-7シグナルと筋無力症、(実験医学)26巻(増刊) (2008)
  • 著者名/発表者名: 山梨裕司
  • 総ページ数: 103-110
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 免疫機構とDok-1/2を介した抑制シグナル(Annual Review免疫2007) (2006)
  • 著者名/発表者名: 山梨裕司
  • 総ページ数: 85-92
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] チロシンキナーゼのシグナル伝達(実験医学)23巻(増刊) (2005)
  • 著者名/発表者名: 山梨裕司
  • 総ページ数: 1657-1665
  • 出版者: 羊土社
• [備考] ホームページ等
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/genetics/html/home.html
• [産業財産権] 筋特異的チロシンキナーゼの活性化を制御するポリペプチドをコードするDNA (2007)
  • 発明者名: 山梨裕司, 他
  • 権利者名: 東京医科歯科大学
  • 産業財産権番号: 特許,PCT/JP2007/059050
  • 出願年月日: 2007-04-26
• [産業財産権] 筋特異的チロシンキナーゼの活性化を制御するポリペプチドをコードするDNA (2006)
  • 発明者名: 山梨裕司, 他
  • 権利者名: 東京医科歯科大学
  • 産業財産権番号: 特許,特願2006-158987
  • 出願年月日: 2006-06-07