がん組織における血菅リモデリング機構

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17014033
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 高倉 伸幸 大阪大学, 微生物病研究所, 教授 (80291954)
• 研究分担者: 上野 将也 大阪大学, 微生物病研究所, 助手 (20334766)
• キーワード: 癌 / 発生分化 / 血管内皮細胞 / 血液細胞 / 壁細胞

研究概要

血管内皮細胞成長因子(VEGF)に対する中和抗体の臨床応用が始まり、本抗体投与により大腸がん患者の平均余命が延長されるなど、血管新生に対する分子標的医療に期待がさらに高まってきたといえる。現在、複数の血管新生に対する治療薬が治験段階であるが、このような血管新生抑制剤は、腫瘍中心部の成長中の血管には比較的抑制効果が高いと考えられるが、腫瘍周辺部のすでに成熟した血管に対しての効果は期待が薄い。このため、現行の内皮細胞の増殖を抑制する治療薬では、腫瘍縮小あるいは増大の抑制は誘導されても、腫瘍周辺部位からの腫瘍の再発が懸念されており、実際動物腫瘍モデルにおいても抗血管新生療法により退縮したがんも、腫瘍の周囲より再構築されるという結果が報告されている。そこで、この腫瘍周囲の血管の成熟化の分子機序を解明することにより、腫瘍の再発しない新しい血管新生抑制法が開発されると考えられる。我々は従来の研究により、腫瘍周囲の血管の成熟化においては、同部に形成される間葉系組織細胞によるキャップ構造上の毛細血管に造血幹細胞が集合することにより、血管腔が拡大され、血管の成熟化が生じることを報告してきた。このように腫瘍周囲に集合する造血幹細胞は血管成熟化因子であるアンジオポエチン-1(Ang1)を分泌しており、このAng1による血管成熟化の解析を行った。その結果、Ang1は内皮細胞に対しapelinという成長因子の産生能を高めること、このapelinの受容体APJはVEGF刺激により内皮細胞で発現が誘導されることが判明した。Apelinのノックアウトマウスが血管の狭小化の表現型を示し、また大動脈リングを用いた解析から、VEGFとapelinの存在下ではVEGF単独に比して、管腔の拡張した血管が誘導されることから、このapelin/APJのシステムがAng1による血管成熟化の一役を担っていることが判明した。

研究成果

• [雑誌論文] A novel approach for myocardial regeneration with educated cord blood cells cocultured with cells from brown adipose tissue. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Yokoyama SI, Fukuda N, Kidoya H, Huang XY, Naitoh H, Satoh N, Takakura N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. (in press)
• [雑誌論文] Expression of angiogenic and neurotrophic factors in the progenitor cell niche of adult monkey subventricular zone. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tonchev AB, Yamashima T, Guo J, Chaldakov GN, Takakura N
  • 雑誌名: Neuroscience (in press)
• [雑誌論文] Cardiac stem cells in brown adipose tissue express CD133 and induce bone marrow non-hematopoietic cells to differentiate into cardiomyocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Yokoyama S, Wang XD, Fukuda N, Takakura N
  • 雑誌名: Stem Cells (in press)
• [雑誌論文] Physiological pathway of differentiation of hematopoietic stem cell population into mural cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Takakura N.
  • 雑誌名: J Exp Med 203 ページ: 1055-1065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of HIPK1 and HIPK2 in AML1- and p300-dependent transcription, hematopoiesis and blood vessel formation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Aikawa Y, Nguyen LA, Isono K, Takakura N, Tagata Y, Schmitz ML, Koseki H, Kitabayashi I.
  • 雑誌名: EMBO J 25 ページ: 3955-3965
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of hematopoietic lineage cells as accessory components in blood vessel formation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takakura N.
  • 雑誌名: Cancer Sci 97 ページ: 568-574
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and characterization of mouse PSF1-binding protein, SLD5. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kong L, Ueno M, Itoh M, Yoshioka K, Takakura N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 339 ページ: 1204-1207
  • 査読あり
• [雑誌論文] Negative Regulation of VEGF-Induced Vascular Leakage by Blockade of Angiotensin II Type 1 Receptor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sano H, Hosokawa K, Kidoya H, Takakura N
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 26 ページ: 2673-2680
• [雑誌論文] Cardiac progenitor cells in brown adipose tissue repaired damaged myocardium. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Wang XD, Yokoyama S, Fukuda N, Takakura N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 342 ページ: 662-670
• [雑誌論文] Platelet derived growth factor receptor alpha is essential for establishing a microenvironment that supports definitive erythropoiesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Li WL, Yamada Y, Ueno M, Nishikawa S, Takakura N.
  • 雑誌名: J Biochem (Tokyo) 140 ページ: 267-273
• [雑誌論文] Loss of HB-EGF in smooth muscle or endothelial cell lineages causes heart malformation. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nanba D, Kinugasa Y, Morimoto C, Koizumi M, Yamamura H, Takahashi K, Takakura N, Mekada E, Hashimoto K, Higashiyama S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 350 ページ: 315-321
• [雑誌論文] Differential cell division history between neutrophils and macrophages in their development from granulocyte-macrophage progenitors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto Y, Katayama N, Masuya M, Miyata E, Ueno M, Ohishi K, Nishii K, Takakura N, Shiku H
  • 雑誌名: Br J Haematol 135 ページ: 725-731