| 研究課題/領域番号 |
17014034
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| 研究機関 | 金沢大学 |
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研究代表者 |
多久和 陽 金沢大学, 医学系, 教授 (60171592)
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| 研究分担者 |
岡本 安雄 金沢大学, 医学系, 准教授 (80293877)
吉岡 和晃 金沢大学, 医学系, 助教 (80333368)
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| キーワード | がん / 血管新生 / スフィンゴシン-1-リン酸 / SIP_2 / 血管成熟 / ノックアウトマウス |
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| 研究概要 |
脂質メディエータースフィンゴシン-1-リン酸(S1P)は、血管内皮細胞のS1P1、S1P3両受容体を介して細胞遊走を促進し、インビボにおいて発生期の血管新生およびがんの血管新生を促進することが示されている。S1P1、S1P3とは異なりS1P2受容体はG12/13-Rhoを介して細胞遊走を抑制する。しかし、S1P2受容体のがんの血管新生における役割は不明である。インビトロ実験に用いられる培養血管内皮細胞は、mRNA解析により一般にS1P2をほとんど発現しない。マウスではほとんどの臓器でS1P2 mRNA発現が容易に検出されるが、さまざまな臓器でどのような種類の細胞がS1P2を発現しているのかは、免疫染色に使用可能な抗体が利用できないこともあって不明であった。そこで、S1P2遺伝子座にLacZ遺伝子をノックインしたマウスを樹立し、このマウスを解析することにより、インビボでは多くの臓器で血管内皮と平滑筋がS1P2を発現していることを見出した。マウス移植腫瘍内には血管新生領域にS1P2を発現する細胞が多数認められた。S1P2ノックアウト(KO)マウスでは、移植腫瘍の血管新生・成熟が亢進し、腫瘍増殖も亢進した。すなわち、S1P2はS1P1とは逆に腫瘍血管新生に抑制作用を及ぼすことが明らかになった。野生型マウスに比較して、S1P2KOマウスから単離した血管内皮細胞の細胞遊走は亢進し、平滑筋細胞ではS1Pによる細胞遊走抑制反応が欠如した。以上の結果は、S1P1とS1P2は虚血後あるいは腫瘍血管新生において血管新生促進あるいは抑制の相反する作用を有していること、選択的受容体遮断薬・活性化薬の併用がより有効な治療法となりうることを示唆する。
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