がん血行転移を制御するシグナリング機構

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17014034
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 多久和 陽 金沢大学, 医学系, 教授 (60171592)
• 研究分担者: 岡本 安雄 金沢大学, 医学系, 准教授 (80293877) ; 吉岡 和晃 金沢大学, 医学系, 助手 (80333368)
• 連携研究者: 杉本 直俊 金沢大学, 医学系, 准教授 (80272954) ; 多久和 典子 石川県立看護大学, 看護学部, 教授 (70150290)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: がん / 血管新生 / スフィンゴシン-1-リン酸 / S1P_2 / 血管成熟

研究概要

リゾリン脂質メディエータースフィンゴシンー1-リン酸S1Pは受容体ファミリーを介して細胞遊走・浸潤を正負に制御する。この中で細胞遊走・浸潤を負に制御するS1P2は生体では主として血管内皮・平滑筋、骨髄由来細胞に発現する。宿主細胞のS1P_2は腫瘍血管新生を抑制し、転移を抑制する。従来の報告とは異なり、腫瘍細胞および宿主におけるS1P産生酵素sphingosine kinase-1(SK1)の過剰発現は腫瘍進展に寄与しない。腫瘍・宿主のS1P2は新規な治療標的となりうる。

研究成果

• [雑誌論文] Sustained delivery of sphingosine-1-phosphate using poly(lactic-co-glycolic acid)-based microparticles stimulates Akt/ERK-eNOS mediated angiogenesis and vascular maturation restoring blood flow in ischemic limbs of mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: X Qi, Y Okamoto, T Murakawa, F Wang, O Oyama, R Ohkawa, K Yoshioka, W Du, N Sugimoto, Y Yatomi, N Takuwa, Y Takuwa
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 634 ページ: 121-131
  • 査読あり
• [雑誌論文] Y Takuwa S1P2, the G protein-coupled receptor for sphingosine-1-phosphate, negatively regulates tumor angiogenesis and tumor growth in vivo in mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: W Du, N Takuwa, K Yoshioka, Y Okamoto, K Gonda, K Sugihara, A Fukamizu, M Asano
  • 雑誌名: Cancer Res 70(2) ページ: 772-781
  • 査読あり
• [雑誌論文] JI. Hamada Sphingosine-1-phosphate receptor type 1 regulates glioma cell proliferation and correlates with survival of patients with glioblastoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Y. Yoshida, M. Nakada, N. Sugimoto, T. Harada, Y. Hayashi, D. Kita, N. Uchiyama, Y. Hayashi, A. Yachie, Y. Takuwa
  • 雑誌名: Int J Cancer 126(10) ページ: 2341-2352
  • 査読あり
• [雑誌論文] S1P3-mediated cardiac fibrosis in sphingosine kinase 1 transgenic mice involves reactive oxygen species. (2010)
  • 著者名/発表者名: N. Takuwa, S. Ohkura, S. Takashima, K. Ohtani, Y. Okamoto, T. Tanaka, K, Hirano, S. Usui, F. Wang, W. Du, K. Yoshioka, Y. Banno, M. Sasaki, I. Ichi, M. Okamura, N. Sugimoto, K. Mizugishi, Y. Nakanuma, I. Ishii, M. Takamura, S. Kaneko, S. Kojo, K. Satouchi, K. Mitumori, J. Chun, Y. Takuwa
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 85(3) ページ: 484-493
  • 査読あり
• [雑誌論文] RhoA and Rac1 changes in the atherosclerotic lesions of WHHLMI rabbits. (2009)
  • 著者名/発表者名: H Ohkawara, T Ishibashi, M Shiomi, K Sugimoto, H Uekita, M Kamioka, Y Takuwa, T Teramoto, Y Maruyama, Y Takeishi
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 16(6) ページ: 846-856
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene transduction into aortic wall using plasmid-loaded cationized gelatin hydrogel-coated polyester stent-graft. (2009)
  • 著者名/発表者名: H. Zhong, O. Matsui, K. Xu, T. Ogi, J. Sanada, Y. Okamoto, Y. Tabata, Y. Takuwa
  • 雑誌名: J Vasc Surg 50(6) ページ: 1433-1443
  • 査読あり
• [雑誌論文] LOX-1-LOX-1-MT1-MMP axis is crucial for RhoA and Rac1 activation induced by oxidized low-d nsity lipoprotein in endothelial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: K. Sugimoto, T. Ishibashi, T. Sawamura, N. Inoue, M. Kamioka, H. Uekita, H. Ohkawara, T. Sakamoto, N. Sakamoto, Y. Okamoto, Y. Takuwa, A. Kakino, Y. Fujita, T. Tanaka, T. Teramoto, Y. Maruyama, Y. Takeishi
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 84(1) ページ: 127-136
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of sphingosine-1-phosphate and S1P(1) in angiogenesis: Analyses using a new S1P(1) antagonist of non-sphingosine-1-phosphate analog. (2009)
  • 著者名/発表者名: K. Yonesu, Y. Kawase, T. Inoue, N. Takagi, J. Tsuchida, Y. Takuwa, S. Kumakura, F. Nara
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol 15;77(6) ページ: 1011-1020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effect of N-palmitoylphosphatidylethanolamine on macrophage phagocytosis through inhibition of Rac1 and Cdc42 (2009)
  • 著者名/発表者名: A. Shiratsuchi, M. Ichiki, Y. Okamoto, N. Ueda, N. Sugimoto, Y. Takuwa, Y. Nakanishi
  • 雑誌名: J. Biochem. 145(1) ページ: 43-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] 生体におけるスフィンゴシン-1-リン酸シグナル系の機能 (2009)
  • 著者名/発表者名: 多久和陽、岡本安雄、杜娃、戚〓、吉岡和晃、多久和典子
  • 雑誌名: 実験医学 27(13) ページ: 2068-2073
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case report of a renal mixed epithelial and stromal tumor in a heterozygous S1P2 receptor deficient mouse. (2008)
  • 著者名/発表者名: M. Takabatake, T. Takuwa, N. Takuw, H. Yasuno, S. Matsumoto, M. Shibutani, K. Mitsumori
  • 雑誌名: J Vet Med Sci 70(5) ページ: 483-485
  • 査読あり
• [雑誌論文] G12/13 and Gq mediate S1P2-induced inhibition of Rac and migration in vascular smooth muscle in a manner dependenton Rho but not Rho kinase. (2008)
  • 著者名/発表者名: S. Takashima, N. Sugimoto, N. Takuwa, Y. Okamoto, K. Yoshioka, M. Takamura, S. Takata, S. Kanekob, Y. Takuwa
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 79(4) ページ: 689-697
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sphingosine-1-phosphatesignaling and biological activitiesin the cardiovascular system. (2008)
  • 著者名/発表者名: Y. Takuwa, Y. Okamoto, K. Yoshioka, N. Takuwa
  • 雑誌名: Biochim. Biophys. Acta 1781(9) ページ: 483-488
  • 査読あり
• [雑誌論文] The lysophospholipid mediator sphingosine-1-phosphate promotes angiogenesis in vivo in ischemic hindlimbs of mice. (2008)
  • 著者名/発表者名: O. Oyama, N. Sugimoto, X. Qi, N. Takuwa, K. Mizugishi, J. Koizumi, Y. Takuwa
  • 雑誌名: Cardiovasc Res 78 ページ: 301-307
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypothalamic Neuropeptides and Appetite Response in Anorexia-Cachexia Animal. (2007)
  • 著者名/発表者名: Y. Ueta, H. Hashimoto, E. Onuma, Y. Takuwa, E. Ogata
  • 雑誌名: Endocr J 54(6) ページ: 831-838
  • 査読あり
• [雑誌論文] Statins activate peroxisome proliferator-activated receptor gamma through extracellular signal-regulated kinase 1/2 and p38 mitogen-activated protein kinase-dependent cyclooxygenase-2 expression in macrophages. (2007)
  • 著者名/発表者名: M. Yano, T. Matsumura, T. Senokuchi, N. Ishii, Y. Murata, K. Taketa, H. Motoshima, T. Taguchi, K. Sonoda, D. Kukidome, Y. Takuwa, T. Kawada, M. Brownlee, T. Nishikawa, E. Araki
  • 雑誌名: Circ Res 100(10) ページ: 1442-1451
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and SAR studies of a novel class of S1P(1) receptor antagonists. (2007)
  • 著者名/発表者名: T. Nakamura, K. Yonesu, Y. Mizuno, C. Suzuki, Y. Sakata, Y. Takuwa, F. Nara, S. Satoh
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 15 ページ: 3548-3564
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role for class II phosphoinositide 3-kinase alpha-isoform in Ca2+-induced, Rhoand Rho kinase-dependent regulation of myosin phosphatase and contraction in isolated vascular smooth muscle cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: K. Yoshioka, N. Sugimoto, N. Takuwa, Y. Takuwa
  • 雑誌名: Mol Pharmacol 71(3) ページ: 912-920
  • 査読あり
• [雑誌論文] Parathyroid Hormone-Related Protein Induces Cachectic Syndromes without Directly Modulating the Expression of Hypothalamic Feeding-Regulating Peptides. (2007)
  • 著者名/発表者名: H. Hashimoto, Y. Azuma, M. Kawasaki, H. Fujihara, E. Onuma, H. Yamada-Okabe, Y. Takuwa, E. Ogata, Y. Ueta
  • 雑誌名: Clin Cancer Res 13 ページ: 292-298
  • 査読あり
• [雑誌論文] RhoA-dependent PAI-1 gene expression induced in endothelial cells by monocyte adhesion mediates geranylgeranyl transferase I and Ca2+ signaling. (2007)
  • 著者名/発表者名: T. Sakamoto, T. Ishibashi, K. Sugimoto, N. Sakamoto, H. Ohkawara, M. Niinuma, K. Nagata, M. Kamioka, N. Sugimoto, A. Watanabe, M. Kurabayashi, Y. Takuwa, Y. Maruyama
  • 雑誌名: Atherosclerosis 193(1) ページ: 44-54
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ca2+-independent, inhibitory effects of cyclic AMP on Ca2+ regulation of phosphoinositide 3-kinase C2a, Rho and myosin phosphatase in vascular smooth muscle (2007)
  • 著者名/発表者名: MA. Azam, K. Yoshioka, S. Ohkura, N. Takuwa, N. Sugimoto, K. Sato, Y. Takuwa
  • 雑誌名: J. Pharm. Exp. Ther 320(2) ページ: 907-916
  • 査読あり
• [雑誌論文] DM. Nanus Neuropeptide-stimulated cell migration in prostate cancer cells is mediated by RhoA kinase signaling and inhibited by neutral endopeptidase. (2006)
  • 著者名/発表者名: R. Zheng, A. Iwase, R. Shen, OB. Goodman Jr, N. Sugimoto, Y. Takuwa, DJ. Lerner
  • 雑誌名: Oncogene 25(44) ページ: 5942-5952
  • 査読あり
• [雑誌論文] PKC phosphorylates MARCKS Ser159 not only directly but also through RhoA/ROCK. (2006)
  • 著者名/発表者名: A. Tanabe, Y. Kamisuki, H. Hidaka, M. Suzuki, M. Negishi, Y. Takuwa
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 345 ページ: 156-161
  • 査読あり
• [雑誌論文] Negative regulation of endothelial morphogenesis and angiogenesis by S1P2 receptor. (2006)
  • 著者名/発表者名: I. Inoki, N. Takuwa, N. Sugimoto, K. Yoshioka, S. Takata, S. Kaneko, Y. Takuwa
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 346 ページ: 293-300
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Rac activation as a mechanism for negativeregulation of actin cytoskeletal reorganization and cell motility by cyclic AMP. (2005)
  • 著者名/発表者名: S. Nagasawa, N. Takuwa, N. Sugimoto, H. Mabuchi, Y. Takuwa
  • 雑誌名: Biochem J 385 ページ: 737-744
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombin-induced rapid geranylgeranylation of RhoA as an essential process for RhoA activation in endothelial cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: H. Ohkawara, T. Ishibashi, T. Sakamoto, K. Sugimoto, K. Nagata, K. Yokoyama, N. Sakamoto, M. Kamioka, I. Matsuoka, S. Fukuhara, N. Sugimoto, Y. Takuwa, Y. Maruyama
  • 雑誌名: J Biol Chem 18;280(11) ページ: 10182-10188
  • 査読あり
• [雑誌論文] RhoA and Rac mediate endothelial cell polarication and detachment induced by T-cadherin. (2005)
  • 著者名/発表者名: M. Philippova, D. Ivanov, R. Allenspach, Y. Takuwa, P. Erne, T. Resink
  • 雑誌名: FASEB J 19(6) ページ: 588-890
  • 査読あり
• [雑誌論文] Statins suppress oxidized low-density lipoprotein-induced macrophage proliferation by inactivation of small G protein -p38 MAPK pathway. (2005)
  • 著者名/発表者名: T. Senokuchi, T. Matsumura, M. Sakai, M. Yano, T. Taguchi, K. Sonoda, D. Kukidome, K. Imoto, T. Nishikawa, S. Kim-Mitsuyama, Y. Takuwa, E. Araki
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 280(8) ページ: 6627-6633
  • 査読あり
• [雑誌論文] スフィンゴシン1リン酸受容体による癌浸潤・転移の制御とその分子構造 (2005)
  • 著者名/発表者名: 多久和典子, 杉本直俊, 多久和陽
  • 雑誌名: 実験医学 23 ページ: 218-223
• [学会発表] スフィンゴシン-1-リン酸と血管新生の制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 多久和陽
  • 学会等名: 第43回加齢医学研究所シンポジウム
  • 発表場所: 加齢医学研究所大会議室(仙台)シンポジウム発表
  • 年月日: 2010-03-24
• [学会発表] Masahide Asano and Yoh Takuwa HOST CELL S1P2 RECEPTOR NEGATIVELY REGULATES TUMOR GROWTH AND ANGIOGENESIS IN VIVO International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators (2009)
  • 著者名/発表者名: Wa Du, Noriko Takuwa, Kazuaki Yoshioka, Yasuo Okamoto
  • 発表場所: National Center of Sciences(東京)
  • 年月日: 20090525-20090528
• [学会発表] S1P2 IS AN ANGIOGENESIS-SUPPRESSIVE RECEPTOR International Conference on Phospholipase A2 and Lipid Mediators (2009)
  • 著者名/発表者名: Yoh Takuwa
  • 発表場所: National Center of Sciences(東京)
  • 年月日: 20090525-20090528
• [学会発表] Sphingosine-1-phosphate signaling in tumor biology THE U.S. -JAPAN COOPERATIVE CANCER RESEARCH PROGRAM WORKSHOP (2008)
  • 著者名/発表者名: Yoh Takuwa, Wa Du, Noriko Takuwa, Kazuaki Yoshioka, Yasuo Okamoto
  • 発表場所: (平安会館)京都
  • 年月日: 2008-03-20
• [学会発表] 尾形悦郎癌悪液質モデルラットにおける視床下部摂食関連遺伝子発現とPTHrPの関与 (2007)
  • 著者名/発表者名: 上田陽一、橋本弘史、東由美子、小沼悦郎、岡部尚文、鈴木仁士、川崎展、藤原広明、多久和陽
  • 学会等名: 第80回日本内分泌学会東京国際フォーラム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2007-06-14
• [学会発表] Transgenic overexpression of sphingosine kinase 1a in mice provokes cardiac fibrosis but not increased spontaneous malignancy. (2007)
  • 著者名/発表者名: Y. Takuwa
  • 学会等名: 3ed International Cconference on Phospholopase A2 and Lipid Mediators Gland Hotel Vesuvio
  • 発表場所: イタリア
  • 年月日: 2007-05-10
• [学会発表] Regulation of Akt activation and cell migration by Lysophosphatidic acid (LPA) (2006)
  • 著者名/発表者名: Naotoshi Sugimoto, Noriko Takuwa, Yoh Takuwa
  • 学会等名: 第20回国際生化学・分子生物学会議/第79回日本生化学会大会国立京都国際会館
  • 発表場所: 京都宝ヶ池プリンスホテル(京都)
  • 年月日: 20060618-20060623
• [学会発表] S1P2受容体を介したB16メラノーマ細胞の制御 (2005)
  • 著者名/発表者名: 多久和典子, 杉本直俊, 尾山治, 多久和陽
  • 学会等名: 第82回日本生理学会大会
  • 発表場所: 仙台国際センター(仙台)
  • 年月日: 20050518-20050520
• [学会発表] Y. Lysophosphatidic acid (LPA) receptor LPA1/Edg2 generates both the stimulatory and inhibitory signals for Rac and cell migration. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sugimoto. N, Takuwa. N, Takuwa
  • 学会等名: International Union of Physiological Sciences 2005.
  • 発表場所: Pali Mountain, (アメリカ)
  • 年月日: 20050407-20050410
• [図書] Vascular Biology Update (2007)
  • 著者名/発表者名: 尾山治、多久和陽
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社
• [図書] Signaling mechanisms for positive and negative regulation of cell motility by sphingosine-1-phosphate receptors. (Y. Hirabayashi, Y. Igarashi, A.H.Merrill(Eds.), Sphingolipid Biology) (2006)
  • 著者名/発表者名: Y. Takuwa, N. Sugimoto, N. Takuwa, Y. Igarasi, Y. Hirabayashi
  • 総ページ数: 415-425
  • 出版者: Springer
• [備考]
  • URL: http://web.kanazawa-u.ac.jp/~med04/
• [産業財産権] 非ヒトノックアウト動物、並びにその用途およびその作製方法 (2011)
  • 発明者名: 多久和陽、吉岡和晃
  • 権利者名: 国立大学法人金沢大学
  • 産業財産権番号: 特許・特願2010-090078
  • 出願年月日: 2011-04-09
• [産業財産権] 癌細胞の転移を阻害する化合物をインビボの系でスクーリングする方法 (2009)
  • 発明者名: 多久和陽 名川弘一
  • 権利者名: 国立大学法人金沢大学
  • 産業財産権番号: 特許・特許第4117379号
  • 取得年月日: 2009-05-02