| 研究課題/領域番号 |
17014044
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
古瀬 幹夫 神戸大学, 大学院医学系研究科, 教授 (90281089)
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| 研究分担者 |
月田 早智子 京都大学, 医学部, 教授 (00188517)
久保 亮治 慶応義塾大学, 医学部, 助手 (70335256)
足立 誠 京都大学, 医学研究科, 助手 (30335244)
中尾 和貴 独立行政法人理化学研究所, 発生・再生科学総合研究センター, 研究員、副チームリーダー (20217657)
佐々木 博之 東京慈恵会医科大学, 医学部, 助教授 (60170693)
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| キーワード | 上皮細胞 / 細胞間接着 / タイトジャンクション / クローディン / ZO-1 / アドへレンスジャンクション / ERM / マーリン |
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| 研究概要 |
1.タイトジャンクション(TJ)の解析
1)上皮細胞増殖制御におけるTJの役割を個体レベルで解析する目的で、腸管上皮細胞に発現するTJの接着分子であるクローディン3,クローディン15のノックアウトマウスを解析し、クローディン15ノックアウトマウスにおいて小腸が巨大化するメガインテステインのフェノタイプを見いだした。
2)クローディンの細胞質領域に結合する裏打ちタンパク質であるZO-1,ZO-2,ZO-3の発現を抑制した上皮細胞株の樹立に成功し、ZO-1/2がTJ形成に必須であることを見出した。ZO-1/2が膜近傍で二量体化することがクローディンの重合の引き金となりTJ形成を引き起こすというモデルを提唱し、最近多くのがんにおいて著しい発現変化が報告されているクローディンがTJを形成するメカニズムの一端を明らかにすることができた。また、ZO-1が、TJ形成以外に、Raclの活性化とアクチン繊維束の形成を促進することがわかった。以上より、ZO-1が上皮細胞において、いかにTJ/AJの構築上、重要な役割を果たすかが明らかとなった。
2.ERMタンパク質とマーリンの解析
モエシンノックアウトマウスにおいて肝臓繊維化が大幅に抑制されるという肝切除後の治療戦略上有用な知見が得られた。細胞膜とアクチンフィラメントを架橋するERMタンパク質類似の癌抑制遺伝子産物マ一リンはAJに濃縮する。最近私達は新規マーリン結合蛋白質を同定した。この蛋白質は細胞間接着部位に局在し、発現抑制すると上皮細胞増殖が抑制され、強制発現すると増殖が誘導された。
3.上皮聞葉転換の系を用いた上皮特異的タンパク質の同定
前年度に続き、転写因子snailによって発現が押さえられる遺伝子のDNAチップ解析を進め、上皮細胞で発現する新しい4回膜貫通タンパク質を見出した。細胞間接着構造との関係にっいて現在解析を進めている。
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