研究課題
特定領域研究
腫瘍血管新生に必要な細胞外環境を与える間葉組織は、一般的に、血管網が豊富で血管新生に許容的である。しかし、強い血管侵入抵抗性を示す組織がある。このような組織への血管侵入は臓器の生理機能の破壊をもたらし、種々の病態を導く。本研究では、軟骨特異的な血管新生抑制因子Chondromodulin-I(ChM-I)と、これに相同性を有する新規な血管新生抑制因子Tenomodulin(Tnmd)を中心に血管侵入抵抗性の分子基盤を解析した。その結果、組織血管化の制御にChM-I/Tnmd vs. VEGF-Aのシグナルバランスが関与し、血管新生因子の高発現のみならず血管新生抑制因子の発現消失も血管新生病態の形成に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。また、比活性の高い組換えChM-I蛋白質を発現調製することに成功し、血管新生刺激に応答をしている血管内皮細胞に対してChM-Iが特異な抑制作用を示すことが明らかとなった。一方、循環毛細血管網の可視化技術を確立し、ニワトリ胚肢芽間充織にウイルスベクターを用いてVEGF-Aを高発現させることにより血管侵入抵抗性組織の局在を詳細に解析した。その結果、胎生期に軟骨性骨原基(ChhM-I positive)を外側から包んでいる軟骨周囲組織が極めて強靱な血管侵入抵抗性を示すことを初めて発見した。この新たな血管侵入バリアーは特異なVEGF-Aシグナルの受容機構よって制御されており、骨原基への血管侵入のタイミングに決定的な役割を果たしていることが明らかとなった。間葉組織に出現する血管侵入抵抗性の分子基盤の解明は、あらたな抗腫瘍療法の開発に寄与すると考えられる。
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