| 研究課題/領域番号 |
17014055
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| 研究機関 | 大阪大学 |
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研究代表者 |
高井 義美 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (60093514)
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| 研究分担者 |
藤田 直之 熊本大学, 医学薬学研究部, 准教授 (50403192)
匂坂 敏朗 神戸大学, 医学系研究科, 教授 (80359843)
池田 わたる 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90362699)
扇田 久和 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (50379236)
岡本 三紀 大阪府立成人病センター, 分子生物学部門, 研究員 (20332455)
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| キーワード | 細胞増殖 / 細胞運動 / 細胞接着 / 細胞極性 / ネクチン / Necl - 5 / インテグリン / がん |
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| 研究概要 |
がん細胞の浸潤・転移機構を理解するためには、細胞の接着と極性形成の制御機構を解明することが重要である。私どもの研究室で見出した細胞間接着分子ネクチンや分子構造上ネクチンと類似するネクチン様分子-5(Necl-5)に着目して、これらの分子の異常がどのようにがん細胞の接着と極性形成の異常に関与するのか解析を行い、本年度は以下の点について明らかにした。
1.細胞間接着形成後、細胞-基質間接着分子インテグリンは不活性化するが、その分子機構として、ネクチンはホスファターゼPTPμを介して、インテグリンを活性化するホスファチジルイノシトール5-キナーゼの作用を抑制していた。
2.運動する細胞の先導端において、Necl-5は血小板由来増殖因子受容体と物理的にも機能的にも相互作用して、細胞の運動と増殖を促進していた。
3.Necl-5は低分子量Gタンパク質Rap1、RacおよびRhoの活性制御を介して、細胞先導端におけるフォーカルコンプレックスやフォーカルアドヒージョンの形成をダイナミックに制御し、細胞運動を促進していた。
4.Necl-5の機能阻害抗体は、がん細胞と血小板との接着を阻害して、がん細胞の転移を抑制した。
5.ネクチンの細胞内領域で結合する分子アファディンは細胞間接着部位だけでなく細胞の運動先導端にも局在し、ホスファターゼSHP-2を介してRas-ERKシグナル伝達系を厳密に制御することにより、運動先導端の形成を制御していた。
6.ネクチン-1ノックアウトマウスでは表皮の分化マーカの一つロリクリンの発現が抑制されており、表皮の分化異常を認めた。また、Necl-5ノックアウトマウスから単離した線維芽細胞では運動能と増殖能が共に低下していた。
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