低分子量G蛋白質による細胞増殖の制御機構

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17014061
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 片岡 徹 神戸大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40144472)
• 研究分担者: 島 扶美 神戸大学, 大学院・医学研究科, 助教 (60335445) ; 枝松 裕紀 神戸大学, 大学院・医学研究科, 助教 (70335438)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: 低分子量G蛋白質 / rasがん遺伝子 / rap1がん抑制遺伝子 / ホスホリパーゼC / 化学発がん / グアニンヌクレオチド交換因子 / X線結晶解析 / インシリコ創薬

研究概要

rasがん遺伝子が支配する蛋白質Rasの標的蛋白質であるホスホリパーゼC・が炎症反応の惹起を通じて発がんを促進する普遍的な機能を有することを発見し、その作用機構を解析した。また、GTP結合型Rasの高次構造遷移の分子機構を解明するとともに、それに基づく新しい方法論を用いてRasの機能阻害薬のin silico創薬を進め、担がん動物モデルで既存の抗がん剤と同等もしくはそれ以上の抗腫瘍活性を持つ低分子化合物を開発した。

研究成果

• [雑誌論文] Structural basis for conformational dynamics of GTP-bound Ras protein. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shima, F., Ijiri, Y., Muraoka, S., Liao, J., Ye, M., Araki, M., Matsumoto, K., Yamamoto, N., Sugimoto, T., Yoshikawa, Y., Kumasaka, T., Yamamoto, M., Tamura, A., Kataoka, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial role of the small GTPase Rac1 in insulin-stimulated translocation of glucose transporter 4 to the mouse skeletal muscle sarcolemma. (2010)
  • 著者名/発表者名: U eda, S., Kitazawa, S., Ishida, K., Nishikawa, Y., Matsui, M., Matsumoto, H., Aoki, T., Nozaki, S., Takeda, T., Tamori, Y., Aiba, A., Kahn, C.R., Kataoka, T., Satoh, T.
  • 雑誌名: FASEB J. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial role of phospholipase C・in induction of local skin inflammatory reactions in the elicitation stage of allergic contact hypersensitivity. (2010)
  • 著者名/発表者名: Hu, L., Edamatsu, H., Takenaka, N., Ikuta, S., Kataoka, T.
  • 雑誌名: J. Immunol. 184 ページ: 993-1002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired vascular development in the yolk sac and allantois in mice lacking RA-GEF-1. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kanemura, H., Satoh, T., Bilasy, S.E., Ueda, S., Hirashima, M., Kataoka, T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Comm. 387 ページ: 754-759
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of mitotic spindle formation by the RhoA guanine nucleotide exchange factor ARHGEF10. (2009)
  • 著者名/発表者名: Aoki, T., Ueda, S., Kataoka, T., Satoh, T.
  • 雑誌名: BMC Cell Biol. 10 ページ: 56
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phospholipase C・promotes intestinal tumorigenesis of ApcMin/+ mice through augmentation of inflammation and angiogenesis. (2009)
  • 著者名/発表者名: Li, M., Edamatsu, H., Kitazawa, R., Kitazawa, R., Kataoka, T.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 30 ページ: 1424-1432
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dorsal telencephalon- specific RA-GEF-1 knockout mice develop heterotropic cortical mass and commissural fiber defect (2009)
  • 著者名/発表者名: Bilasy, S.E., Satoh, T., Ueda, S., Wei, P., Kanemura, H., Aiba, A., Terashima, T., Kataoka, T.
  • 雑誌名: Eur. J. Neurosci. 29 ページ: 1994-2008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of the small GTPase Rac1 by a specific nucleotide exchange factor suffices to induce glucose uptake into skeletal muscle cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Ueda, S., Kataoka, T., Satoh, T.
  • 雑誌名: Biol. Cell 100 ページ: 645-657
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two conformational states of Ras GTPase exhibit differential GTP-binding kinetics. (2008)
  • 著者名/発表者名: Liao, J., Shima, F., Araki, M., Ye, M., Muraoka, S., Sugimoto, T., Kawamura, M., Yamamoto, N., Tamura, A., Kataoka, T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Comm. 369 ページ: 327-332
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial role of phospholipase C・in skin inflammation induced by tumor-promoting phorbor ester. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ikuta, S., Edamatsu, H., Li, M., Hu, L., Kataoka, T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 68 ページ: 64-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Defective vascular morphogenesis and mid-gestation embryonic death in mice lacking RA-GEF-1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Wei, P., Satoh, T., Edamatsu, H., Aiba, A., Setsu, T., Terashima, T., Kitazawa, S., Nakao, K., Yoshikawa, Y., Tamada, M., Kataoka, T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Comm. 363 ページ: 106-112
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of the guanine nucleotide exchange factor Ost in negative regulation of receptor endocytosis by the small GTPase Rac1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ieguchi, K., Ueda, S., Kataoka, T., Satoh, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282 ページ: 23296-23305
  • 査読あり
• [雑誌論文] The M-Ras-RA-GEF-2-Rap1 pathway mediates tumor necrosis factor-・-dependent regulation of integrin activation in splenocytes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa, Y., Satoh, T., Tamura, T., Wei, P., Bilasy, S.E., Edamatsu, H., Aiba, A., Katagiri, K., Kinashi, T., Nakao, K., Kataoka, T.
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 18 ページ: 2949-2959
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phospholipase C・guanine nucleotide exchange factor activity and activation of Rap1. (2006)
  • 著者名/発表者名: Satoh, T., Edamatsu, H., Kataoka, T.
  • 雑誌名: Methods Enzymol. 407 ページ: 281-290
• [雑誌論文] Ras and Rap1 activation of PLC・lipase activity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Edamatsu, H., Satoh, T., Kataoka, T.
  • 雑誌名: Methods Enzymol. 407 ページ: 99-107
• [雑誌論文] Crystal structure of M-Ras reveals a GTP-bound "off" state conformation of Ras family small GTPases. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ye, M., Shima, F., Muraoka, S., Liao, J., Okamoto, H., Yamamoto, M., Tamura, A., Yagi, N., Ueki, T., Kataoka, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 280 ページ: 31267-31275
  • 査読あり
• [雑誌論文] エフェクター活性化過程に必須であるRasの翻訳後修飾-Ras-エフェクター相互作用の高次構造解析 (2005)
  • 著者名/発表者名: 島扶美、片岡徹
  • 雑誌名: 生化学 77 ページ: 519-526
• [雑誌論文] Congenital semilunar valvulogenesis defect in mice deficient in phospholipase C・ (2005)
  • 著者名/発表者名: Tadano, M., Edamatsu, H., Minamisawa, S., Yokoyama, U., Ishikawa, Y., Suzuki, N., Wu, D., Masago-Toda, M., Yamawaki-Kataoka, Y., Setsu, T., Terashima, T., Maeda, S., Satoh, T., Kataoka, T.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 25 ページ: 2191-2199
  • 査読あり
• [学会発表] Role of phospholipase C・in T cell-derived cytokine-induced activation of dermal fibroblasts and epidermal keratinocytes. (2009)
  • 著者名/発表者名: 胡立志, ら
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] GTP結合型Rasの構造遷移における分子メカニズムの解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 井尻悠一, ら
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] 、Keratinocyte-specific overexpression of phospholipase C・induces psoriasis-like chronic dermatitis through activation of IL-23/TH17 axis (2009)
  • 著者名/発表者名: 竹中延之, ら
  • 学会等名: 第32回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2009-12-09
• [学会発表] 出芽酵母の低分子量Gタンパク質Ras2のX線結晶構造解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 村岡真, ら
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] ホスホリパーゼc・は炎症と血管形成の増大を通してApcMinマウスの腸腫瘍形成を促進する (2009)
  • 著者名/発表者名: 枝松裕紀, ら
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] マウス胎生期の血管形成におけるRA-GEF-1の機能解析 (2009)
  • 著者名/発表者名: 金村星余, ら
  • 学会等名: 第82回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2009-10-24
• [学会発表] Roles of Ras/Rap effectors in biomembrane functions and their therapeutic applications. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kataoka, T.
  • 学会等名: International Symposium on Integrative Membrane Biology
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2008-12-18
• [学会発表] Universal roles of phospholipase C・in de novo carcinogenesis and inflammation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kataoka, T.
  • 学会等名: Pohang Conference on Cellular Signaling
  • 発表場所: Pohang(韓国)
  • 年月日: 2008-02-21
• [学会発表] Rasを分子標的とした抗がん剤のインシリコ創薬 (2007)
  • 著者名/発表者名: 片岡徹
  • 学会等名: 第69回日本血液学会/第49回日本臨床血液学会合同総会シンポジウム「シグナル伝達研究と分子標的療法」
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2007-10-12
• [学会発表] Rasファミリー低分子量Gタンパク質の高次構造遷移:その機能と創薬への展開 (2006)
  • 著者名/発表者名: 片岡徹
  • 学会等名: 21世紀COE合同シンポジウム「シグナル伝達と構造生物学の接点」
  • 発表場所: 先端技術支援センター(兵庫県)
  • 年月日: 2006-12-09
• [学会発表] Specific inhibitors of Ras oncoprotein identified by a new strategy. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kataoka, T.
  • 学会等名: International Symposium on TOR-Signaling Mechanisms in the Cell Growth Regulation.
  • 発表場所: 神戸大学(兵庫県)
  • 年月日: 2006-11-30
• [学会発表] New strategies for development of anti-cancer drugs targeting the Ras pathway (2006)
  • 著者名/発表者名: Kataoka, T.
  • 学会等名: International Symposium of Kobe University 21st Century COE Program on Signal Transduction
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2006-02-09
• [産業財産権] 変異型Rasポリペプチドの結晶 (2009)
  • 発明者名: 片岡徹、島扶美、田村厚夫、熊坂崇
  • 権利者名: 神戸大学、高輝度光科学研究センター
  • 産業財産権番号: 特許権・特願2009-165717
  • 出願年月日: 2009-07-14
• [産業財産権] ホスホリパーゼC・を分子標的とした新規抗炎症薬のスクリーニング方法、および尋常性乾癬様の慢性皮膚炎モデル動物 (2007)
  • 発明者名: 片岡徹、枝松裕紀、竹中延之権利者:神戸大学
  • 権利者名: 神戸大学
  • 産業財産権番号: 特許権・特願2007-285792
  • 出願年月日: 2007-11-02