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近年、ヒトの肝細胞癌患者においてsuppressor of the cytokine signaling-3(SOCS3)遺伝子のDNAメチル化とその発現減少が報告されている。しかし、生体内における肝細胞癌発生におけるSOCS3の役割は解明されていない。RT-PCR法とウエスタンブロットを用いて、我々は肝癌患者ではSOCS3の発現が減少していることを確認した。しかし、SOCS3の発現減少は肝細胞癌のみでなく、非癌部においても起きており、その減少は線維化の程度が増加するにつれてより強くなっていた。さらに、SOCS3レベルは、非肝癌部位においては、TGF-β1レベルと同様にSTAT3活性化と逆相関した。SOCS3の抑制およびSTAT3の過剰な活性化が肝線維化に与える影響を分子レベルで解明するために、肝臓特異的SOCS3欠損マウスの解析を行った。我々は、肝臓におけるSOCS3の欠損によりSTAT3の過剰な活性化が引き起こされ、結果的にConAや化学物質で誘導される肝線維化を増悪させることを証明した。線維化の調節因子であるTGF-β1の発現は、SOCS3遺伝子欠損によって増強され、逆にドミナントネガティブSTAT3もしくはSOCS3の過剰発現によって抑制されることが、in vivoおよびin vitroで観察された。これらのデータは、TGF-β1がSTAT3の標的遺伝子であり、SOCS3の欠損によって増悪する線維化の機序の一つであることを示唆している。本研究において我々は、これまで言われているSTAT3が癌遺伝子であると言う特徴に加え、STAT3がTGF-β1の発現増加を介して肝線維化を増悪させることで肝細胞癌発生に関わり、一方SOCS3はこの過程を抑制するという、これらの遺伝子の新たな役割を解明した。
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