がん細胞の分化・極性の異常と細胞極性シグナリング

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17014076
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 大野 茂男 横浜市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (10142027)
• 研究分担者: 鈴木 厚 横浜市立大学, 大学院医学研究科, 準教授 (00264606) ; 水野 恵子 横浜市立大学, 医学部, 助手 (90221803) ; 秋本 和憲 横浜市立大学, 医学部, 助手 (70285104)
• キーワード: aPKC / ASIP / PAR-3 / PAR-6 / 線虫 / 非対称分裂 / 極性 / 上皮

研究概要

線虫やショウジョウバエの発生過程で細胞極性の成立に関わっているaPKC-PARシグナル系を見出し、ほ乳類上皮細胞における役割と機構の解析を進めてきた。APKC/PAR-6が、がん抑制遺伝子でもあるLg1とPAR-3と相互作用して、上皮極性化の要として働いていることを既に示した。本年度はaPKCの新たな下流因子PAR-1の解析を進め、その更なる下流因子の同定に成功した。この分子は、細胞と基質との接着に関わる分子であり、驚いたことにPAR-1がこの分子を介して、細胞基質の構築に関与し、これを通じて極性化の段階に関わっていることを明らかとした。aPKC-PARシグナル系は、細胞接着のシグナルを解読して細胞極性の形成に関わることを既に示してきたが、その下流では、もう一つの極性形成シグナルである、細胞基質間の接着を積極的に制御することを明らかにしたこととなる。
さらに、上皮細胞極性化の基本的構図として、Lg1とPAR-3の下流で、aPKC/PAR-6とPAR-1が、細胞骨格系、小胞輸送系を介して、細胞接着装置と膜ドメインの形成に関わっていることも明らかとした。
さらに、上皮細胞の3次元培養系やaPKC、PAR-3の組織特異的ノックアウトマウスの解析から、aPKC-PAR系が個体レベルでも上皮細胞のアピコベーサル極性形成に必要であること、上皮組織構築の要として働いていることを個体レベルで明らかとした。

研究成果

• [雑誌論文] An association between the initial SMG-1-Upf1-eRF1-eRF3 complex and exon junction complex on mRNP is required for the SMG-1-mediated phosphorylation of Upf1 during nonsense-mediated mRNA decay. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kashima I, Yamashita A, lzumi N, Kataoka N, Morishita R, Hoshino S, Ohno M, Dreyfuss G, Ohno S
  • 雑誌名: Genes Dev. 20(3) ページ: 355-367
• [雑誌論文] An association between the initial SMG-1-Upfl-eRF1-eRF3 complex and exon junction complex on mRNP is required for the SMG-1-mediated phosphorylation of Upf1 during nonsense-mediated mRNA decay. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kashima I, Yamashita A, Izumi N, Kataoka N, Morishita R, Hoshino S, Ohno M, Dreyfuss G, Ohno S
  • 雑誌名: Genes Dev. 20(3) ページ: 355-367
• [雑誌論文] The role of SMG-1 on nonsense-mediated mRNA decay. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Kashima I, Ohno S
  • 雑誌名: Biochem Biophys.Acta (Proteins and Proteomics), Inhibitors of Protein Kinases 1754(1-2) ページ: 305-315
• [雑誌論文] Role of SMG-1-Mediated phosphorylation of Upf1 in NMD. in Nonsense-Mediated mRNA decay. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Kashima I, Ohno S
  • 雑誌名: Maquat, Landes Bioscience, (ISBN No.1-58706-296-8) - ページ: 85-95
• [雑誌論文] Function of aPKClambda in differentiating photoreceptors is required for proper lamination of mouse retina. (2005)
  • 著者名/発表者名: Koike C, Nishida A, Akimoto K, Nakaya M-A, Noda T, Ohno S, Furukawa T
  • 雑誌名: J.Neurosci. 25(44) ページ: 10290-10298
• [雑誌論文] Behavior of tight-junction, adherens-junction and cell polarity proteins during HNF-4alpha-induced epithelial polarization. (2005)
  • 著者名/発表者名: Satohisa S, Chiba H, Osanai M, Ohno S, Kojima T, Saito T, Sawada N
  • 雑誌名: Exp.Cell Res. 310(1) ページ: 66-78
• [雑誌論文] Asymmetric distribution of PAR proteins in the mouse embryo begins at the 8-cell stage during compaction. (2005)
  • 著者名/発表者名: Vinot S, Le T, Ohno S, Pawson T, Maro B, Louvet-Vallee S
  • 雑誌名: Dev.Biol. 282(2) ページ: 307-319
• [雑誌論文] Expression of MUK/DLK/ZPK, an activator of the JNK pathway, in the nervous systems of the developing mouse embryo. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hirai S-I, Kawaguchi A, Suenaga J, Ono M, Cui de F, Ohno S
  • 雑誌名: Gene Expr.Patterns 5(4) ページ: 517-523
• [雑誌論文] PAR-6-PAR-3 mediates Cdc42-induced Rac activation through the Rac GEFs STEF/Tiam1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishimura T, Yamaguchi T, Kato K, Yoshizawa M, Nabeshima Y, Ohno S, Hoshino M, Kaibuchi K
  • 雑誌名: Nat.Cell Biol. 7(3) ページ: 270-277
• [雑誌論文] Behavior of tight junction, adherens-junction and cell polarity proteins during HNF-4alpha-induced epithelial polarization. (2005)
  • 著者名/発表者名: Satohisa S, Chiba H, Osanai M, Ohno S, Kojima T, Saito T, Sawada N
  • 雑誌名: Exp.Cell Res. 310(1) ページ: 66-78