がん細胞の分化・極性の異常と細胞極性シグナリング

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17014076
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 大野 茂男 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (10142027)
• 研究分担者: 鈴木 厚 横浜市立大学, 医学研究科, 准教授 (00264606) ; 秋本 和憲 横浜市立大学, 医学部, 助教 (70285104) ; 廣瀬 智威 横浜市立大学, 医学部, 助教 (20381668)
• キーワード: aPKC / ASIP / PAR-3 / PAR-6 / 線虫

研究概要

組織構築の基本原理の一端とヒトがん組織における細胞の分化・極性の異常の具体的な様相を明らかとする事を目的として、がんの悪性度の重要な指標である細胞の極性の制御の仕組みについて、細胞極性タンパク質と他のシグナル系との関わりに特に注目して分子・細胞レベル・マウス個体レベルで解析・検証した。さらに、ヒトがんにおける細胞極性タンパク質の異常を解析した。下記の成果を得た。
具体的には、細胞極性タンパク質aPKCが、PtdIns(3, 4, 5)P3をapical膜から排除してバソラテラル膜に濃縮させる作用があることを見いだした。細胞接着装置AJの形成のリアルタイムイメージングにより、細胞極性タンパク質aPKCが上皮細胞のアピカル側を取り囲むアクチン繊維の内側への引力と拮抗して細胞接着装置の熟成に関わる事を見いだした。PAR-3とaPKC-PAR-6からなる複合体が、アピカル膜ドメインの形成過程に必須であることを見いだした。細胞極性タンパク質PAR-1が細胞外ラミニンの組織化の役割を担うことを発見した。さらに、その機構の解析から、PAR-1がラミニンとして知られていたユートロフィン・ジストログリカン複合体と直接相互作用する事により、細胞外ラミニンの組織化に関わる事を見いだした。細胞内の極性タンパク質が、細胞外の基質の制御に関わる新たな概念を提示できた。細胞極性と細胞死のシグナル経路を結ぶ新規分子を見いだした。aPKCの乳腺上皮細胞におけるノックアウトマウスの解析から、aPKCが性成熟後の乳腺上皮細胞の増殖制御と組織化に必須であることを見いだした。さらに、ヒト乳癌において高頻度にaPKCの異常発現が起きており、それが病理型と相関していることを見いだした。

研究成果

• [雑誌論文] Intracellular polarity protein PAR-1 regulates extracellular laminin assembly by regulating the dystroglycan Complex (2009)
  • 著者名/発表者名: Masuda-Hirata M, Suzuki A, Amano Y, Yamashita K, Ide M, Yamanaka T, Sakai M, Imamura Mand Ohno S
  • 雑誌名: Genes to Cells (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] SMG-8 and SMG-9, two novel subunits of the SMG-1 complex, regulate remodeling of the mRNA surveillance complex during nonsense-mediated mRNA decay (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Izumi N, Kashima I, Ohnishi T, Saari B, Katsuhata Y, Muramatsu R, Morita T, Iwamatsu A, Hachiya T, Kurata R, Hirano H, Anderson P, Ohno S
  • 雑誌名: Genes & Development 23(9) ページ: 1091-1105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction between PAR-3 and the aPKC-PAR-6 complex is indispensable for apical domain development of epithelial cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Horikoshi Y, Suzuki A, Yamanaka T, Sasaki K, Mizuno K, Sawada H, Yonemura S, Ohno S
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 122(10) ページ: 1595-1606
  • 査読あり
• [雑誌論文] An essential role of the universal polarity protein, aPKClambda, on the maintenance of podocyte slit diaphragms (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirose T, Satoh D, KuriharaH, Kusaka C, Hirose H, Akimoto K, Matsusaka T, Ichikawa I, Noda T, Ohno S
  • 雑誌名: PLoS ONE 4(1) ページ: e4194
  • 査読あり
• [雑誌論文] aPKC enables development of zonula adherens by antagonizing centripeta 1 contraction of the circumferential actomyosin cables (2008)
  • 著者名/発表者名: Kishikawa M, Suzuki A, Ohno S
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 121(Pt15) ページ: 2481-2492
  • 査読あり
• [雑誌論文] The overexpression and altered localization of the atypical protein kinase C lambda/iota in breast cancer correlates with the pathologic type of these tumors (2008)
  • 著者名/発表者名: Kojima Y, Akimoto K, Nagashima Y, Ishiguro H, Shirai S, Chishima T, Ichikawa Y, Ichikawa T, Sasaki T, Kubota Y, InayamaY, Aoki I, Ohno S, Shimada H
  • 雑誌名: Hum Pathol 39(6) ページ: 824-831
  • 査読あり
• [雑誌論文] aPKC restricts the basolateral determinant PtdIns(3,4,5)P3 to the basal region (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahama S, Hirose T, Ohno S
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun 368(2) ページ: 249-255
  • 査読あり
• [学会発表] The cell polarity protein, aPKClambda, plays a critical rolein the maintenance of podocyte slit diaphragms, specific type if epithelial intercellular junctions (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirose T, Satoh D, Kurihara H, kusaka C, Hirose H, Akimoto K, Matsusaka T, Ichikawa I, Noda T, Ohno S
  • 学会等名: BMB2008
  • 発表場所: Kobe
  • 年月日: 20081209-10
• [学会発表] Conditionally Replicative Adenoviral Vectors for the Treatment of Gastric Cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Kosaka T, Ono H, Kunisaki C, Julia D, Ohno S, Yamamoto M, Shimada H
  • 学会等名: The 67th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 20081028-30
• [学会発表] The role of aPKC lambda in prostate cancer progression (2008)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro H, Akimoto K, Nagashima Y, Kojima Y, Ishiguro Y, Sasaki T, Umemura H, Ohno S, Kubota Y
  • 学会等名: The 67th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Nagoya
  • 年月日: 20081028-30
• [学会発表] Translation Termination Complex During Nonsense-Mediated MRNA Decay (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Izumi N, Kashima I, Katsuhata Y, Muramatsu R, Ohno S
  • 学会等名: 2008 Cold spring harver labatory meeting on translational control
  • 発表場所: New York, USA
  • 年月日: 20080903-07
• [学会発表] aPKC1 regulates mammary-gland morphogenesis through the transcriptiona 1 suppression of ErbB2/HER-2 gene (2008)
  • 著者名/発表者名: Akimoto K, Nagashima K, Ishiguro H, Kojima Y, Kim M, Sasaki K, Noda T, Ohno S
  • 学会等名: Second JCA-AACR Special Joint Conference, The Latest Advances in Breast Cancer Research : From Basic Science to Therapeutics
  • 発表場所: Awaji, Hyogo, Japan
  • 年月日: 20080714-16
• [学会発表] The formation of SMG-1 : Upfl : eRF1 : eRF3 complex (SURF) on ribosomes precedes translation-dependent-Upfl phosphorylation during nonsense-medi ated mRNA decay (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Kashima I, Izumi N, Katsuhata Y, Muramatsu R, Ohno S
  • 学会等名: THE 21st NAITO CONFERENCE"Nuclear Dynamics and RNA[I]"
  • 発表場所: Yamanashi, Japan
  • 年月日: 20080624-27
• [学会発表] Possible involvement of PAR-3 in the regulation of slit diaphragm through the direct interaction with Nephrin (2008)
  • 著者名/発表者名: Satoh D, Hirose T, Kurihara H, Ohno S
  • 学会等名: The 7th International Podocyte Conference
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 20080604-06
• [学会発表] The cell polarity protein aPKCλ plays a critical role in the maintenance of podocyte slit diaphragms (2008)
  • 著者名/発表者名: Hirose T, Satoh D, Kurihara H, Akimoto K, Matsusaka T, Ichikawa I, Noda, T, Ohno S
  • 学会等名: The 7th International Podocyte Conference
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 20080604-06
• [学会発表] Conditional depletion of aPKCλ in eye lens causes microphthalmia and cataract (2008)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama Y, Akimoto K, Robinson M. L, Quinlan, R. A, Ohno S
  • 学会等名: ARVO (Association for Research in Vision and Ophthalmology) 2008Annual Meeting, 2008
  • 発表場所: Florida USA
  • 年月日: 20080427-0501
• [備考]
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.acjp/?ohnos//Japanease/indexihtnal