がん細胞の分化・極性の異常と細胞極性シグナリング

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17014076
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 大野 茂男 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (10142027)
• 研究分担者: 秋本 和憲 横浜市立大学, 医学部, 助教 (70285104) ; 廣瀬 智威 横浜市立大学, 医学部, 助教 (20381668)
• キーワード: aPKC / MDCK細胞 / PAR-3 / PAR-6 / 上皮細胞 / 前立腺がん / 胃がん / 乳がん

研究概要

組織構築の基本原理の一端とヒトがん組織における細胞の分化・極性の異常の具体的な様相を明らかとすることを目的として、細胞極性タンパク質aPKCを起点とした様々な解析を行い、下記の成果を得た。
1) aPKC-PAR複合体の形成が、Tight Junctionの形成過程のみならず、アピカル膜の発達に関わる事を証明した。
2) 前立腺癌の臨床検体を用いた解析から、再燃とaPKCの発現レベルが相関している事を見いだした。再燃のモデルと考えられている培養前立腺癌細胞を用いて、aPKCの高発現やKDがの効果と分子機構を検討し、aPKCがIL-6の転写と分泌を介して前立腺癌細胞のオートクライン増殖を担っていることを見いだした。
3) 胃癌の臨床検体を用いた解析から、胃がんの再発とaPKCの発現レベルが相関している事を見いだした。その分子機構の解明が次の大きな課題となった。
4) 乳癌の臨床検体を用いた解析から、70%の症例で、aPKCの高発現や細胞内局在異常を見いだした。同時に、数%以上の症例で、aPKCの高発現が認められた。
5) 細胞極性タンパク質aPKCの乳腺上皮細胞特異的ノックアウトにより乳腺上皮の前癌病変を起こすマウスモデルの作出に成功した。ヒト乳腺上皮細胞MCF10Aを用いたaPKC-KD実験からも、前癌病変のモデルである異常細胞塊を生じた。その機構を更に詳細に解析し、ErbB2の転写亢進を原因とする事を見いだした。

研究成果

• [雑誌論文] AAA+ proteins RUVBL1 and RUVBL2 coordinate PIKK family and function in nonsense-mediated Mrna decay. (2010)
  • 著者名/発表者名: Inumi N, Yamashita A, Iwamatsu A, Kurata R, Nakamura H, Saari B, Hirano H, Anderson P, Ohno S
  • 雑誌名: Science Signaling 3(116) ページ: ra27
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular polarity protein PAR-1 regulates extracellular laminin assembly by regulating the dystroglycan complex. (2009)
  • 著者名/発表者名: Masuda-Hirata M, Suzuki A, Amano Y, Yamashita K, Ide M, Yamanaka T, Sakai M, Imamura M, Ohno S
  • 雑誌名: Genes Cells 14(7) ページ: 835-850
• [雑誌論文] The 8th and 9th tandem spectrin-like repeats of utrophin cooperatively form a functional unit to interact with polarity-regulating kinase PAR-1b. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamashita K, Suzuki a, Satoh Y, Ide M, Amano Y, Masuda-Hirata M, Hayasi Y.K, Hamada K, Ogata K, Ohno S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res.Commun 391(1) ページ: 812-817
  • 査読あり
• [雑誌論文] A cell polarity protein aPKC1ambda is required for eye lens formation and growth. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama Y, Akimoto K, Robinson M.L, Ohno S, Qinlan R.A
  • 雑誌名: Dev Biol 336(2) ページ: 246-256
  • 査読あり
• [雑誌論文] High expression of atypical protein kinase C lambda/iota in gastric cancer as aprognostic factor for recurrence. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takagawa R, Akimoto K, Ichikawa Y, Akiyama H, Kojima Y, Ishiguro H, Inayama Y, Aoki I, Kunisaki C, Endo I, Ngashima Y, Ohno S
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 17(1) ページ: 81-88
  • 査読あり
• [雑誌論文] aPKClambda/iota promotes growth of prostate cancer cells in an autocrine manner through transcriptional activation of interleukin-6. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro H, Akimoto K, Nagashima Y, Kojima Y, Sasaki T, Ishiguro-Imagawa Y, Nakaigawa N, Ohno S, Kubota Y, Uemura H
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 106(38) ページ: 16369-16374
  • 査読あり
• [雑誌論文] An essential role of the aPKC-Aurora A-NDEL1 pathway in neurite elongationby modulation of microtubule dynamics. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mori D, Yamada M, Mimori-Kiyosue Y, Shirai Y, Suzuki A, Ohno S, Saya H, Wynshaw-Boris A, Hirotsune S
  • 雑誌名: Nat Cell Biol 11(9) ページ: 1057-1068
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction between PAR-3 and the aPKC-PAR-6 complex is indispensable for apical domain development of epithelial cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Horikoshi Y, Suzuki A, Yamanaka T, Sasaki K, Mizuno K, Sawada H, Yonmura S, Ohno S
  • 雑誌名: Journal of Cell Science 122(10) ページ: 1595-1606
  • 査読あり
• [雑誌論文] SMG-8 and SMG-9, two novel subunits of the SMG-1 complex, regulate remodeling of the mRNA surveillance complex during nonsense-mediated Mrna decay. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Izumi N, Kashima I, Ohnishi T, Saari B, Katsuhata Y, Muramatsu R, Morita T, Iwamatsu A, Hachiya T, Kurata R, Hirano H, Anderson P, Ohno S
  • 雑誌名: Genes & Development 23(9) ページ: 1091-1105
  • 査読あり
• [雑誌論文] An essential role of the universal polarity protein, aPKC1ambda, on the maintenance of podocyte slit diaphragms. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirose T, Satoh D, Kurihara H, Kusaka C, Hirose H, Akimoto K, Matsusaka T, Ichikawa I, Noda T, Ohno S
  • 雑誌名: PLoS ONE 4(1) ページ: 4194
  • 査読あり
• [学会発表] 細胞シグナリングと疾患モデルのプロテオミクス第7回大会 (2009)
  • 著者名/発表者名: 大野茂男
  • 学会等名: 日本ヒトプロテオーム機構(JHUPO)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2009-07-27
• [備考]
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~ohnos/Japanease/indexJ.html