がん細胞の分化・極性の異常と細胞極性シグナリング

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17014076
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 大野 茂男 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (10142027)
• 研究分担者: 鈴木 厚 横浜市立大学, 大学院・医学研究科, 准教授 (00264606) ; 秋本 和憲 横浜市立大学, 医学部, 助教 (70285104) ; 廣瀬 智威 横浜市立大学, 医学部, 助教 (20381668) ; 水野 恵子 (90221803)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: aPKC / MDCK細胞 / PAR-3 / PAR-6 / 上皮細胞 / 前立腺がん / 胃がん / 乳がん

研究概要

幹細胞の非対称分裂や上皮の極性を普遍的に制御する細胞極性の制御因子に着目した研究を行い、(1)aPKC-PAR複合体の下流因子PAR1によるUtrophin/Dystroglycan複合体を介した細胞外基質の制御の発見、p53の細胞死誘導能を担うASPP2の新たな役割として細胞極性制御を同定した。(2)乳腺組織幹前駆細胞の増殖制御機構としてaPKC-ErbB2 negative feedback経路を発見した。(3)前立腺がん、胃がんなどでのaPKCとがんの悪性化との関わり、前立腺がんの再燃におけるaPKC-EL6経路によるオートクライン増殖機構を見いだした。

研究成果

• [雑誌論文] AAA+ proteins RUVBL1 and RUVBL2 coordinate PIKK family and function in nonsense-mediated mRNA decay. (2010)
  • 著者名/発表者名: Izumi N, Yamashita A, Iwamatsu A, Kurata R, Nakamura H, Saari B, Hirano H, Anderson P, Ohno S
  • 雑誌名: Science Signaling 3(116) ページ: ra27
• [雑誌論文] A cell polarity protein aPKClambda is required for eye lens formation and growth. (2009)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama Y, Akimoto K, Robinson M L, Ohno S, Quinlan R A
  • 雑誌名: Dev Biol 336(2) ページ: 246-256
• [雑誌論文] High expression of atypical protein kinase C lambda/iota in gastric cancer as a prognostic factor for recurrence. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takagawa R, Akimoto K, Ichikawa Y, Akiyama H, Kojima Y, Ishiguro H, Inayama Y, Aoki I, Kunisaki C, Endo I, Nagashima Y, Ohno S
  • 雑誌名: Ann Surg Oncol 17(1) ページ: 81-88
• [雑誌論文] aPKClambda/iota promotes growth of prostate cancer cells in an autocrine manner through transcriptional activation of interleukin-6. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ishiguro H, Akimoto K, Nagashima Y, Kojima Y, Sasaki T, Ishiguro-Imagawa Y, Nakaigawa N, Ohno S, Kubota Y, Uemura H
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 106(38) ページ: 16369-16374
• [雑誌論文] An essential role of the aPKC-Aurora A-NDEL1 pathway in neurite elongation by modulation of microtubule dynamics. (2009)
  • 著者名/発表者名: Mori D, Yamada M, Mimori-Kiyosue Y, Shirai Y, Suzuki A, Ohno S, Saya H, Wynshaw-Boris A, Hirotsune S
  • 雑誌名: Nat Cell Biol 11(9) ページ: 1057-1068
• [雑誌論文] Intracellular polarity protein PAR-1 regulates extracellular laminin assembly by regulating the dystroglycan complex. (2009)
  • 著者名/発表者名: Masuda-Hirata M, Suzuki A, Amano Y, Yamashita K, Ide M, Yamanaka T, Sakai M, Imamura M, Ohno S
  • 雑誌名: Genes Cells 14(7) ページ: 835-850
• [雑誌論文] Interaction between PAR-3 and the aPKC-PAR-6 complex is indispensable for apical domain development of epithelial cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Horikoshi Y, Suzuki A, Yamanaka T, Sasaki K, Mizuno K, Sawada H, Yonemura S, Ohno S
  • 雑誌名: J. Cell Science 122(10) ページ: 1595-1606
• [雑誌論文] SMG-8 and SMG-9, two novel subunits of the SMG-1 complex, regulate remodeling of the mRNA surveillance complex during nonsense-mediated mRNA decay. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Izumi N, Kashima I, Ohnishi T, Saari B, Katsuhata Y, Muramatsu R, Morita T, Iwamatsu A, Hachiya T, Kurata R, Hirano H, Anderson P, Ohno S
  • 雑誌名: Genes Dev. 23(9) ページ: 1091-1105
• [雑誌論文] An essential role of the universal polarity protein, aPKClambda, on the maintenance of podocyte slit diaphragms. (2009)
  • 著者名/発表者名: Hirose T, Satoh D, Kurihara H, Kusaka C, Hirose H, Akimoto K, Matsusaka T, Ichikawa I, Noda T, Ohno S
  • 雑誌名: PLoS ONE 4(1) ページ: e4194
• [雑誌論文] aPKC enables development of zonula adherens by antagonizing centripetal contraction of the circumferential actomyosin cables. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kishikawa M, Suzuki A, Ohno S
  • 雑誌名: J Cell Sci 121(Pt15) ページ: 2481-2492
• [雑誌論文] The over- expression and altered localization of the atypical protein kinase C lambda/iota in breast cancer correlates with the pathologic type of these tumors. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kojima Y, Akimoto K, Nagashima Y, Ishiguro H, Shirai S, Chishima T, Ichikawa Y, Ishikawa T, Sasaki T, Kubota Y, Inayama Y, Aoki I, Ohno S, Shimada H
  • 雑誌名: Hum Pathol 39(6) ページ: 824-831
• [雑誌論文] Role of Lgl/Dlg/Scribble in the regulation of epithelial junction, polarity and growth. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka T, Ohno S
  • 雑誌名: Front Biosci 13 ページ: 6693-6707
• [雑誌論文] aPKC restricts the basolateral determinant PtdIns(3, 4, 5)P3 to the basal region. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahama S, Hirose T, Ohno S
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 368(2) ページ: 249-255
• [雑誌論文] Rho-kinase phosphorylates PAR-3 and disrupts PAR complex formation. (2008)
  • 著者名/発表者名: Nakayama M, Goto T. M, Sugimoto M, Nishimura T, Shinagawa T, Ohno S, Amano M, Kaibuchi K
  • 雑誌名: Dev Cell 14(2) ページ: 205-215
• [雑誌論文] Extrinsic Wnt signalling controls the polarity component aPKC. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ohno S
  • 雑誌名: Nat. Cell Biol. 9(7) ページ: 738-740
• [雑誌論文] Polarity-regulating kinase partitioning- defective 1/microtubule affinity-regulating kinase 2 negatively regulates development of dendrites on hippocampal neurons. (2007)
  • 著者名/発表者名: Terabayashi T, Itoh T. J, Yamaguchi H, Yoshimura Y, Funato Y, Ohno S, Miki H
  • 雑誌名: J Neurosci 27(48) ページ: 13098-107
• [雑誌論文] Loss of partitioning-defective-3/isotype -specific interacting protein (par-3/ASIP) in the elongating spermatid of RA175 (IGSF4A/SynCAM)-deficient mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fujita E, Tanabe Y, Hirose T, Aurrand-Lions M, Kasahara T, Imhof B. A, Ohno S, Momoi T
  • 雑誌名: Am J Pathol 171(6) ページ: 1800-10
• [雑誌論文] Helicobacter pylori CagA targets PAR1/MARK kinase to disrupt epithelial cell polarity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Saadat I, Higashi H, Obuse C, Umeda M, Murata-Kamiya N, Saito Y, Lu H, Ohnishi N, Azuma T, Suzuki A, Ohno S, Hatakeyama M
  • 雑誌名: Nature 447(7142) ページ: 330-333
• [雑誌論文] Distant N- and C-terminal domains are required for intrinsic kinase activity of SMG-1, a critical component of nonsense-mediated mRNA decay. (2007)
  • 著者名/発表者名: Morita T, Yamashita A, Kashima I, Ogata K, Ishiura S, Ohno S
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282(11) ページ: 7799-7808
• [雑誌論文] Neonatal pancreatic cells redifferentiate into both neural and pancreatic lineages. Biochem. (2007)
  • 著者名/発表者名: Zhao W, Hirose T, Ishikawa M, Oshima Y, Hirai S, Ohno S, Taniguchi H
  • 雑誌名: Biophys. Res. Commun. 352(1) ページ: 84-90
• [雑誌論文] JNK activator DLK regulates axon growth and neuronal migration in the developing cerebral cortex. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hirai S-I, Cui1 DF, Miyata T, Ogawa M, Kiyonari H, Suda Y, Aizawa S, Banba Y, Ohno S
  • 雑誌名: J. Neuroscience 15,26(46) ページ: 11992-12002
• [雑誌論文] Inactivation of aPKCλresults in a loss of adherens junctions in neuroepithelial cells without affecting neurogenesis in mouse neocortex. (2006)
  • 著者名/発表者名: Imai F, Hirai S-I, Akimoto K, Koyama H, Miyata T, Ogawa M, Noguchi S, Sasaoka T, Noda T, Ohno S
  • 雑誌名: Development 133(9) ページ: 1735-1744
• [雑誌論文] Lgl mediates apical domain disassembly by suppressing PAR-3/aPKC/PAR-6 complex to orient apical membrane polarity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka T, Horikoshi Y, Izumi N, Suzuki A, Mizuno K, Ohno S
  • 雑誌名: J. Cell Science 119 ページ: 2107-2118
• [雑誌論文] The PAR-aPKC system: lessons in polarity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Suzuki A, Ohno S
  • 雑誌名: J Cell Sci 119 ページ: 979-987
• [雑誌論文] PAR3 is essential for cyst-mediated epicardial development by establishing apical cortical domains. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hirose T, Karasawa M, Sugitani Y, Fujisawa M, Akimoto K, Ohno S, Noda T
  • 雑誌名: Development 133(7) ページ: 1389-1398
• [雑誌論文] Binding of a novel SMG-1-Upf1 -eRF1-eRF3 complex (SURF) to the exon junction complex triggers Upf1 phosphory- lation and nonsense-mediated mRNA decay. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kashima I, Yamashita A, Izumi N, Kataoka N, Morishita R, Hoshino S, Ohno M, Dreyfuss G, Ohno S
  • 雑誌名: Genes Dev. 20(3) ページ: 355-367
• [雑誌論文] PAR-6-PAR-3 mediates Cdc42-induced Rac activation through the Rac GEFs STEF/Tiam1. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nishimura T, Yamaguchi T, Kato K, Yoshizawa M, Nabeshima Y, Ohno S, Hoshino M, Kaibuchi K
  • 雑誌名: Nat. Cell Biol. 7(3) ページ: 270-277
• [雑誌論文] ASPP2 Regulates Epithelial Cell Polarity through the PAR Complex.
  • 著者名/発表者名: Cong W, Hirose T, Harita Y, YamashitaA, Mizuno K, Hirano H, Ohno S.
  • 雑誌名: Current Biology (in press)
• [備考] 新聞報道
• [備考] 2010.4.13 経産業新聞、DNA損傷防ぐ仕組み解明
• [備考] 2009.10.20 日経産業新聞、前立腺がん再発関連の遺伝子発見
• [備考] 2009.2.22 読売新聞、腎糸球体の血液ろ過膜機能維持に新たな機構
• [備考] ホームページ
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~ohnos//Japanease/indexJ.html
• [産業財産権] 初期乳がんモデル用動物 (2009)
  • 発明者名: 秋本和憲、大野茂男
  • 権利者名: 公立大学法人横浜市立大学
  • 産業財産権番号: 特願・2009-145675
  • 出願年月日: 2009-06-18