発現情報に基づくがん個性診断法の開発

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17015008
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 油谷 浩幸 東京大学, 国際・産学共同研究センター, 教授 (10202657)
• キーワード: 発現プロファイル / 染色体コピー数 / 発現データベース / バイオマーカー / マイクロアレイ / がん診断

研究概要

1)癌における発現プロファイル異常の体系的解明
癌細胞の発現プロファイル解析およびゲノム変異の解析 脳腫瘍、子宮体癌、前立腺癌、膵癌について臨床検体およびそれぞれの腫瘍に由来する腫瘍細胞株の発現プロファイル解析を進めた。ゲノムコピー数解析では、肝細胞癌の分化度の低下につれて染色体変異が増加し、コピー数が2本以上でもLOH(ヘテロ接合体の消失)を示すUniparental disomyも頻繁に認められた。オリゴデンドログリオーマでは従来認められている1p及び19qのLOHが確認された一方、1p/19qLOHがない症例では他の染色体異常が高頻度に認められた。
発現情報データベースの構築 従来進めてきた正常組織、初代培養細胞、がん細胞株における発現プロファイルデータをさらに拡充し、U133Aに加えてBアレイデータのweb上での公開を行った。データベースから抽出された組織特異的発現遺伝子を用いることによって腫瘍の細胞系譜あるいは組織由来についての推定に成功した。
2)「がん個性」診断アルゴリズムの開発
統合ゲノム情報による新規診断法の開発 発現プロファイルデータの新たな分類アルゴリズムとして、特徴抽出の手法であるNon-negative Matrix Factorization(NMF、非負行列因子分解)を応用した。肺扁平上皮癌48例のNMF解析により扁平上皮癌は2つの予後の異なる亜型に分類された。
前述の染色体変異解析のためにゲノタイピングアレイを用いたアレル別にコピー数を同定するアルゴリズムGIM(Genome Imbalance Map)を開発した。染色体コピー数と遺伝子発現量には正の相関が認められ、発現プロファイルの解釈にはコピー数を考慮することの必要性が示された。
胃癌の発現プロファイルデータのメタ解析を行い、腸上皮の分化に関連するモジュールの発現の強さにより、胃癌を大別できた。また、胃癌の予後との関連が知られているPLA2G2Aと、腸上皮の形成に関与する受容体型チロシンキナーゼであるEPHB2の発現に密接な関連が認められた。
3)新規バイオマーカーによる診断法の開発への展開
癌細胞に高発現する膜および分泌タンパク質に対するモノクロナル抗体を作成し、癌細胞培養上清中への分泌の有無についての確認を進めた。

研究成果

• [雑誌論文] Molecular karyotyping of human hepatocellular carcinoma using single-nucleotide polymorphism arrays. (2006)
  • 著者名/発表者名: Midorikawa Y, et al.
  • 雑誌名: Oncogene (印刷中)
• [雑誌論文] CARAT : A novel method for allelic detection of DNA copy number changes using high density oligonucleotide arrays. (2006)
  • 著者名/発表者名: Hwang J, et al.
  • 雑誌名: BMC Bioinformatics 7(1) ページ: 83
• [雑誌論文] Chromosomal Numerical Abnormality Profiles of Gastrointestinal Stromal Tumors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamashita K, et al.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 36(2) ページ: 85-92
• [雑誌論文] Dysregulated expression of p1 and P2 promoter-driven hepatocyte nuclear factor-4alpha in the pathogenesis of human cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, et al.
  • 雑誌名: J Pathol 208(5) ページ: 662-672
• [雑誌論文] Elevated expression and potential roles of human Sp5, a member of Sp"transcription factor family, in human cancers. (2006)
  • 著者名/発表者名: Chen Y, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 340(3) ページ: 758-766
• [雑誌論文] Topological and functional discovery in a gene coexpression meta-network of gastric cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Aggarwal A, et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 66(1) ページ: 232-241
• [雑誌論文] Lipocalin-type prostaglandin D synthase as a melanocyte marker regulated by MITF. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeda K. et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 339(4) ページ: 1098-1106
• [雑誌論文] Hepatocyte-specific deletion of the keapl gene activates Nrf2 and confers potent resistance against acute drug toxicity. (2006)
  • 著者名/発表者名: Okawa H, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 339(1) ページ: 79-88
• [雑誌論文] Differential expression of S100A2 and S100A4 in lung adenocarcinomas : Clinicopathological significance, relationship to p53 and identification of their target genes. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsubara D, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 96(12) ページ: 844-857
• [雑誌論文] The mammalian homolog of the Drosophila discs large tumor suppressor protein up-regulates expression of the ELR(+) CXC chemokine Scyb5. (2005)
  • 著者名/発表者名: Aiba T, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 337(1) ページ: 191-194
• [雑誌論文] Two subclasses of lung squamous cell carcinoma with different gene expression profiles and prognosis identified by hierarchical clustering and non-negative matrix factorization. (2005)
  • 著者名/発表者名: Inamura K, et al.
  • 雑誌名: Oncogene 24(47) ページ: 7105-7113
• [雑誌論文] Allelic dosage analysis with genotyping microarrays. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa S, et al.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 333(4) ページ: 1309-1314
• [雑誌論文] Functional antagonism between Heicobacter pylori CagA and vacuolating toxin VacA in control of the NFAT signaling pathway in gastric epithelial cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yokoyama K, et al.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 102(27) ページ: 9661-9666
• [雑誌論文] Fine mapping of radiation susceptibility and gene expression analysis of LEC congenic rat lines. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tsuji AB, et al.
  • 雑誌名: Genomics 86(3) ページ: 271-219
• [雑誌論文] Interpreting expression profiles in cancers by genome-wide survey of breadth-of-expression in normal tissues. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ge X, et al.
  • 雑誌名: Genomics 86(2) ページ: 127-141
• [雑誌論文] The Glypican 3 oncofetal protein is a promising diagnostic marker for hepatocellular carcinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi N, et al.
  • 雑誌名: Modern Pathology 18(12) ページ: 1591-1598
• [雑誌論文] Overexpression of MUC13 is associated with intestinal-type gastric cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shimamura T, et al.
  • 雑誌名: Cancer Sci 96(5) ページ: 265-273
• [雑誌論文] Paired-like homeoprotein ESXR1 acts as a sequence-specific transcriptional repressor of the human K-ras gene. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yanagihara M, et al.
  • 雑誌名: Oncogene 24(38) ページ: 5878-5887
• [図書] がん研究のいま3 がんの診断と治療 (2005)
  • 著者名/発表者名: 中村祐輔
  • 総ページ数: 236
  • 出版者: 東京大学出版会
• [産業財産権] 遺伝子コピーの解析方法及び装置 (2005)
  • 発明者名: 油谷 浩幸, 石川 俊平, 西村 邦裕, 河村 大輔
  • 権利者名: 国立大学法人東京大学
  • 産業財産権番号: PCT/JP2005/16451
  • 出願年月日: 2005-09-07
• [産業財産権] 肝炎重篤化のモニター薬 (2005)
  • 発明者名: 中島 淳, 油谷 浩幸, 岩成 宏子, 大口 正夫, 佐藤 広一
  • 権利者名: ペルセウスプロテオミクス
  • 産業財産権番号: PCT/JP2005/18290
  • 出願年月日: 2005-10-03
• [産業財産権] 大腸癌および/または大腸ポリープの診断ならびに術後経過観察おび再発のモニター薬 (2005)
  • 発明者名: 油谷 浩幸, 島村 隆浩, 渡邊 清高, 浅野 岳晴, 大西 真, 浜窪 隆雄, 杉山 暁, 細見 直樹, 岩成 宏子, 石井 敬介
  • 権利者名: ペルセウス, 国立大学法人東京大学
  • 産業財産権番号: PCT/JP2005/22955
  • 出願年月日: 2005-12-14