ヒト肺がんの個性解明と個別的分子診断・治療への展開

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17015019
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 高橋 隆 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50231395)
• 研究分担者: 柳澤 聖 名古屋大学, 高等研究院・特任講師 (20372112) ; 冨田 秀太 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 助手 (10372111)
• キーワード: 分子腫瘍医学 / 肺がん / 網羅的遺伝子発現解析 / プロテオミクス / マイクロアレー / バイオインフォマティクス / マイクロRNA

研究概要

ヒト肺癌のオーダーメイド医療実現に寄与することを目指して研究を進め、本年度は以下の成果を得た。
(1)網羅的遺伝子発現解析によって存在を明らかとした、遺伝子異常や臨床病態に有意な差異を示す2群の肺腺癌の一方に、末梢肺の発生・分化にlineage specificに関わるTTF-1遺伝子の特徴的高発現と、遺伝子コピー数の増加をみいだした。さらに、末梢気道上皮細胞の癌化によって生じる肺腺癌がTTF-1に依存性を示すことを明らかとした。これらの成果は肺癌細胞におけるlineage addictionの存在を支持する貴重なエビデンスであるとともに、TTF-1の分子標的としての有用性を示唆する。現在さらに、TTF-1によって活性化される遺伝子ネットワークの解析を進めつつある。
(2)我々が樹立した高転移性ヒト肺癌細胞亜株NCI-H460-LNM35とヒト肺癌腫瘍組織の統合的な網羅的発現解析を通じ、転移に関連するGene Ontology termの一つとしてmorphogenesisを抽出した。更に、LNM35株の親株であるN15株の低転移性や肺癌外科切除例における良好な予後と関連する分子として、homeobox蛋白を規定するDLX4遺伝子をみいだし、その転移抑制能を明らかとした。
(3)ヒト肺癌における遺伝子増幅を伴う過剰発現の存在を明らかとしたmiR17-92マイクロRNAクラスターに属する7種類のマイクロRNAのうち、とくにmiR-17-5p及びmiR-20aの抑制が肺癌細胞株に細胞死を惹起することを明らかとした。また、mRNA及び蛋白の網羅的発現解析済みのコホートを用いてマイクロRNAの網羅的発現解析を開始した。すでに80例からマイクロRNA解析に適したRNAの再抽出を終了し、順次マイクロアレイ解析を進めつつあり、来年度にはその統合的バイオインフォマティクス解析を予定する。

研究成果

• [雑誌論文] hDREF regulates cell proliferation and expression of ribosomal protein genes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Yamashita D et al.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 27 ページ: 2003-2013
• [雑誌論文] Identification of a metastasis signature and the DLX4 homeobox protein as a regulator of metastasis by combined transcriptome approach. (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomida S et al.
  • 雑誌名: Oncogene (in press)
• [雑誌論文] Apoptosis induction by antisense oligonucleotides against miR-17-5p and miR-20a in lung cancers overexpressing miR-17-92. (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsubara H et al.
  • 雑誌名: Oncogene (in press)
• [雑誌論文] CLCP1 interacts with semaphorin 4B and regulates motility of lung cancer cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagai H et al.
  • 雑誌名: Oncogene (in press)
• [雑誌論文] MicroRNAs in biological processes and carcinogenesis. (2007)
  • 著者名/発表者名: Osada H et al.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 28 ページ: 2-12
• [雑誌論文] Expression profile-defined classification of lung adenocarcinoma shows close relationship with underlying major genetic changes and clinicopathologic behaviors. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Oncology 24 ページ: 155-160
• [雑誌論文] Altered regulation of c-jun and its involvement in anchorage-independent growth of human lung cancers. (2006)
  • 著者名/発表者名: Maeno K et al.
  • 雑誌名: Oncogene 25 ページ: 271-277
• [雑誌論文] Growth regulation via insulin-like growth factor binding protein-4 and -2 in association with mutant K-ras in lung epithelia. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato H et al.
  • 雑誌名: American Journal of Pathology 169 ページ: 1550-1556
• [雑誌論文] Growth stimulation of human pulmonary adenocarcinoma cells and small airway epithelial cells by beta-carotene via activation of cAMP, PKA, CREB and ERK1/2. (2006)
  • 著者名/発表者名: Al-Wadei HA et al.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 118 ページ: 1370-1380
• [雑誌論文] A rapid, sensitive assay to detect EGFR mutation in small biopsy specimens from lung cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yatabe Y et al.
  • 雑誌名: Journal of Molecular Diagnosis 8 ページ: 335-341
• [雑誌論文] Fundamental study of small interfering RNAs for gaglioside GD3 synthase gene as a therapeutic target of lung cancers. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ko K et al.
  • 雑誌名: Oncogene 25 ページ: 6924-6935
• [産業財産権] 癌の新規治療用組成物 (2006)
  • 発明者名: 高橋隆, 柳澤聖, 他1名
  • 権利者名: 名古屋大学, 愛知県
  • 産業財産権番号: 米国特許出願 No.60/745, 824
  • 出願年月日: 2006-04-27