ヒト肺がんの個性解明と個別的分子診断・治療への展開

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17015019
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 高橋 隆 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (50231395)
• 研究分担者: 柳澤 聖 名古屋大学, 高等研究院, 特任講師 (20372112) ; 冨田 秀太 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (10372111) ; 山口 知也 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (70452191)
• 連携研究者: 柳澤 聖 名古屋大学, 高等研究院, 特任講師 (20372112) ; 山口 知也 名古屋大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (70452191)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: 肺がん / マイクロアレイ / プロテオミクス / マイクロRNA / バイオインフォマティクス

研究概要

我々の多角的な研究は、ヒト肺腺癌が遺伝子発現プロファイルに基づいて臨床病態の異なる2群に大別できることや、末梢肺の発生・分化を担うTTF-1がリネッジ特異的生存シグナルを担うことを明らかとした。また、外科切除後の再発の高精度予測が可能な、遺伝子及び蛋白発現シグネチャーを同定するとともに、予後不良とmTORに集約するパスウェイの脱統御との関連性を明らかとした。さらに、let-7やmiR-17-92マイクロRNAの肺癌における異常を発見し、その機能的役割を明らかとした。

研究成果

• [雑誌論文] Proteasomal non-catalytic subunit PSMD2 as a potential therapeutic target in association with various clinicopathologic features in lung adenocarcinomas (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsuyama, Y., Suzuki, M., Arima, C., Huang, Q.M., Tomida, S., Takeuchi, T., Sugiyama, R., Itoh, Y., Yatabe, Y., Goto, H., Takahashi, T.
  • 雑誌名: Mol. Carcinogenesis (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functions of base selection step in human DNA polymerase alpha DNA Repair (2010)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, S., Cao, K., Niimi, A., Limsirichaikul, S., Huang, Q., Nakamura, N., Murate, T., Hasegawa, Y., Takahashi, T., Suzuki M.
  • 雑誌名: DNA Repair (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of POLD4, smallest subunit of DNA polymeraseδin nuclear structures and genomic stability of human cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Huang, Q.A., Akashi, T., Matsuda, Y., Kamiya, K., Takahashi, T., Suzuki, M.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Comm. 391 ページ: 542-546
  • 査読あり
• [雑誌論文] Homozygous deletion of CDKN2A/2B is a hallmark of iron-induced high-grade rat mesothelioma (2010)
  • 著者名/発表者名: Hu Q, Akatsuka S, Yamashita Y, Ohara H, Nagai H, Okazaki Y, Takahashi T,, Toyokuni S.
  • 雑誌名: Lab. Invest. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relapse-related molecular signature in lung adenocarcinomas identifies patients with dismal prognosis (2009)
  • 著者名/発表者名: Tomida, S., Takeuchi, T., Shimada, Y., Arima, C., Matsuo, K., Mitsudomi, T., Yatabe, Y.,, Takahashi, T.
  • 雑誌名: J. Clin. Oncol. 27 ページ: 2793-2799
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relationship of deregulated signaling converging onto mTOR with prognosis and classification of lung adenocarcinoma shown by two independent in silico analyses (2009)
  • 著者名/発表者名: Ebi, H. *, Tomida, S., * Takeuchi, T., Arima, C., Sato, T., Mitsudomi, T., Yatabe, Y., Osada, H.,, Takahashi, T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 69 ページ: 4027-2035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Counterbalancing influence of miR-17-92 overexpression on adverse effects of RB inactivation in lung cancers (2009)
  • 著者名/発表者名: Ebi, H. *, Sato, T. *, Sugito, N., Hosono, Y., Suzuki, M., Yamaguchi, T., Yatabe, Y., Osada, H.,, Takahashi, T.
  • 雑誌名: Oncogene 28 ページ: 3371-3379
  • 査読あり
• [雑誌論文] PCNA Mono-ubiquitination and Activation of Translesion DNA Polymerases by DNA Polymeraseα (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki M, Niimi A, Limsirichaikul S, Tomida S, Huang QM, Izuta S, Usukura J, Itoh Y, Hishida T, Akashi T, Nakagawa Y, Kikuchi A, Pavlov Y, Murate T,, Takahashi T.
  • 雑誌名: J. Biochem. 146 ページ: 13-21
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroendocrine cancer-specific up-regulating mechanism of insulin-like growth factor binding protein-2 in small cell lung cancer (2009)
  • 著者名/発表者名: Yazawa, T., Sato, H., Shimoyamada, H., Okudela, K., Woo, H., Tajiri, M., Ogura, T., Ogawa, N., Suzuki, T., Mitsui, H., Ishii, J., Miyata, C., Sakaeda, M., Goto, K., Kashiwagi, K., Masuda, M., Takahashi, T.,, Kitamura, H.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 175 ページ: 976-987
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of HIF-1α as a novel target for miR-17-92 microRNA cluster (2008)
  • 著者名/発表者名: Taguchi, A., Yanagisawa, K., Tanaka, M., Cao, K., Matsuyama, Y., Goto, H.,, Takahashi, T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 68 ページ: 5540-5545
  • 査読あり
• [雑誌論文] Roles of ASH1 in DKK1 and E-cadherin repression and neuroendocrine differentiation in lung cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Osada, H., Tomida, S., Yatabe, Y., Tatematsu, Y., Takeuchi, T., Murakami, H., Kondo, Y., Sekido, Y., Takahashi, T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 68 ページ: 1647-1655
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detailed characterization of a homozygously deleted region corresponding to a candidate tumor suppressor locus at 21q11-21 in human lung cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Yamada, H., Yanagisawa, K., Tokumaru, S., Taguchi, A., Nimura, Y., Osada, H., Nagino, M.,, Takahashi, T.
  • 雑誌名: Genes, Chromosomes, Cancer. 47 ページ: 810-818
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epidermal growth factor receptor gene amplification is acquired in association with tumor progression of EGFR-mutated lung cancer (2008)
  • 著者名/発表者名: Yatabe, Y., Takahashi, T.,, Mitsudomi, T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 68 ページ: 2106-2111
  • 査読あり
• [雑誌論文] let-7 regulates Dicer expression and constitutes a negative feedback loop (2008)
  • 著者名/発表者名: Tokumaru, S., Suzuki, M., Yamada, H., Nagino, N., Takahashi, T.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 29 ページ: 2073-2077
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a metastasis signature and the DLX4 homeobox protein as a regulator of metastasis by combined transcriptome approach (2007)
  • 著者名/発表者名: Tomida, S., * Yanagisawa, K., * Koshikawa, K., Yatabe, Y., Mitsudomi, T., Osada, H., Takahashi, T.
  • 雑誌名: Oncogene 26 ページ: 4600-4608
  • 査読あり
• [雑誌論文] CLCP1 interacts with semaphorin 4B and regulates motility of lung cancer cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagai, H., Sugito, N., Matsubara, H., Tatematsu, Y., Hida, T., Sekido, Y., Nagino, M., Nimura, Y., Takahashi, T.,, Osada, H.
  • 雑誌名: Oncogene 26 ページ: 4025-4031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Apoptosis induction by antisense oligonucleotides against miR-17-5p and miR-20a in lung cancers overexpressing miR-17-92 (2007)
  • 著者名/発表者名: Matsubara, H. *, Takeuchi, T. *, Nishikawa, E. *, Yanagisawa, K., Hayashita, Y., Ebi, H., Yamada, H., Suzuki, M., Nagino, M., Nimura, Y., Osada, H., Takahashi, T.
  • 雑誌名: Oncogene 26 ページ: 6099-6105
  • 査読あり
• [雑誌論文] A 25-signal proteomic signature and outcome for patients with resected non-small-cell lung cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: Yanagisawa, K., * Tomida, S., * Shimada, Y., Yatabe, Y., Mitsudomi, T., Takahashi, T.
  • 雑誌名: J. Natl. Cancer Inst. 99 ページ: 858-867
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lineage-specific dependency of lung adenocarcinomas on the lung development regulator TTF-1 (2007)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, H., * Yanagisawa, K., * Shinjo, K., Taguchi, A., Maeno, K., Tomida, S., Shimada, Y., Osada, H., Kosaka, T., Matsubara, H., Mitsudomi, T., Sekido, Y., Tanimoto, M., Yatabe, Y.,, Takahashi, T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 67 ページ: 6007-6011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression profiling of genes regulated by TGF-beta: Differential regulation in normal and tumour cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Ranganathan, P., Agrawal, A., Bhushan, R., Chavalmane, A.K., Kalathur, R.K.R., Takahashi, T., Kondaiah P.
  • 雑誌名: BMC Genomics 8 ページ: 98
  • 査読あり
• [雑誌論文] Non-genomic β estrogen receptors enhance β1 adrenergic signaling induced by the nicotine-derived carcinogen 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone in human small airway epithelial cells (2007)
  • 著者名/発表者名: Majidi, M., Al-Wadei, H.A., Takahashi, T., Schuller H.M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 67 ページ: 6863-6871
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel NBS1 heterozygous germline mutation causing MRE11-binding domain loss predisposes to common types of cancer (2007)
  • 著者名/発表者名: Ebi, H., Matsuo, K., Sugito, N., Suzuki, M., Osada, H., Tajima, K., Ueda, R.,, Takahashi, T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 67 ページ: 11158-11165
  • 査読あり
• [雑誌論文] MicroRNAs in Biological Processes and Carcinogenesis (2007)
  • 著者名/発表者名: Osada, H., Takahashi, T.
  • 雑誌名: Carcinogenesis 28 ページ: 2-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression profile-defined classification of lung adenocarcinoma shows close relationship with underlying major genetic changes and clinicopathologic behaviors (2006)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, T., * Tomida, S., * Yatabe, Y., Kosaka, T., Osada, H., Yanagisawa, K., Mitsudomi, T.,, Takahashi, T.
  • 雑誌名: J. Clin. Oncol. 24 ページ: 1679-1688
  • 査読あり
• [雑誌論文] Altered regulation of c-jun and its involvement in anchorage-independent growth of human lung cancers (2006)
  • 著者名/発表者名: Maeno, K., Masuda, A., Yanagisawa, K., Konishi, H., Osada, H., Saito, T., Ueda, R.,, Takahashi, T.
  • 雑誌名: Oncogene 25 ページ: 271-277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fundamental study of small interfering RNAs for ganglioside GD3 synthase gene as a therapeutic target of lung cancers (2006)
  • 著者名/発表者名: Ko, K., Furukawa, K., Takahashi, T., Urano, T., Sanai, Y., Nagino, M., Nimura, Y.,, Furukawa, K.
  • 雑誌名: Oncogene 25 ページ: 6924-6935
  • 査読あり
• [雑誌論文] Growth regulation via insulin-like growth factor binding protein-4 and -2 in association with mutant K-ras in lung epithelia (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato, H., Yazawa, T., Suzuki, T., Shimoyamada, H., Okudela, K., Ikeda, M., Hamada, K., Yamada-Okabe, H., Yao, M., Kubota, Y., Takahashi, T., Kamma, H., Kitamura H.
  • 雑誌名: Am J Pathol. 169 ページ: 1550-1566
  • 査読あり
• [雑誌論文] A polycistronic miRNA cluster, miR-17-92, is overexpressed in human lung cancers and enhances cell proliferation (2005)
  • 著者名/発表者名: Hayashita, Y., * Osada, H., * Tatematsu, Y., Yamada, H., Yanagisawa, K., Tomida, S., Kawahara, K., Sekido, Y.,, Takahashi, T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 65 ページ: 9628-9632
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ASH1 gene is a specific therapeutic target for lung cancers with neuroendocrine features (2005)
  • 著者名/発表者名: Osada, H., Tatematsu, Y., Yatabe, Y., Horio, Y.,, Takahashi, T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 65 ページ: 10680-10685
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histone modification in the TGFβRII gene promoter and its significance for responsiveness to HDAC inhibitor in lung cancer cell lines (2005)
  • 著者名/発表者名: Osada, H,. Tatematsu, Y., Sugito, N., Horio, Y.,, Takahashi T.
  • 雑誌名: Mol. Carcinog. 44 ページ: 233-241
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced expression of Dicer associated with poor prognosis in lung cancer patients (2005)
  • 著者名/発表者名: Karube, Y., Tanaka, H., Osada, H., Tomida, S., Tatematsu, Y., Yanagisawa, K., Yatabe, Y., Takamizawa, J., Miyoshi, S., Mitsudomi, T.,, Takahashi, T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 96 ページ: 111-115
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations of the epidermal growth factor receptor gene predict prolonged survival after gefitinib treatment in patients with non-small cell lung cancer with postoperative recurrence (2005)
  • 著者名/発表者名: Mitsudomi, T., Kosaka, T., Endoh, H., Horio, Y., Hida, T., Mori, S., Hatooka, S., Shinoda, M., Takahashi, T., Yatabe, Y.
  • 雑誌名: J. Clin. Oncol. 23 ページ: 2513-2520
  • 査読あり
• [雑誌論文] EGFR mutation is specific for terminal respiratory unit type adenocarcinoma (2005)
  • 著者名/発表者名: Yatabe, Y., Kosaka, T., Takahashi, T., Mitsudomi, T.
  • 雑誌名: Am. J. Surg. Pathol. 29 ページ: 633-639
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vascular endothelial cell growth factor receptor 3-mediated activation of lymphatic endothelium is crucial for tumor cell entry and spread via lymphatic vessels (2005)
  • 著者名/発表者名: He, Y., Rajantie, I., Pajusola, K., Jeltsch, M., Holopainen, T., Yla-Herttuala, S., Harding, T., Jooss, K., Takahashi, T.,, Alitalo, K.
  • 雑誌名: Cancer Res. 65 ページ: 4739-4746
  • 査読あり
• [雑誌論文] Throwing new light on lung cancer pathogenesis: updates on three recent topics (2005)
  • 著者名/発表者名: Tomida, S., Yatabe, Y., Yanagisawa, K., Mitsudomi, T.,, Takahashi, T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 96 ページ: 63-68
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic model of pulmonary adenocarcinoma by expression profiling of eight genes as determined by quantitative real-time RT-PCR (2004)
  • 著者名/発表者名: Endoh, H., Tomida, S., Yatabe, Y., Konishi, H., Osada, H., Tajima, K., Kuwano, H., Takahashi, T.,, Mitsudomi, T.
  • 雑誌名: J. Clin. Oncol. 22 ページ: 811-819
  • 査読あり
• [雑誌論文] K-ras gene mutation enhances motility of immortalized airway cells and lung adenocarcinoma cells via Akt activation (possible contribution to non-invasive expansion of lung adenocarcinoma) (2004)
  • 著者名/発表者名: Okudela, K., Hayashi, H., Ito, T., Yazawa, T., Suzuki, T., Nakane, Y., Sato, H., Ishi, H., Keqin, X, Masuda, A., Takahashi, T.,, Kitamura, H.
  • 雑誌名: Am. J. Pathol. 164 ページ: 91-100
  • 査読あり
• [雑誌論文] Maspin expression in normal lung and non-small-cell lung cancers: cellular property-associated expression under the control of promotoer DNA methylation (2004)
  • 著者名/発表者名: Yatabe, Y., Mitsudomi, T.,, Takahashi T.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 4041-4049
  • 査読あり
• [雑誌論文] CK20 expression, CDX2 expression, K-ras mutation, and globet cell morphology in a subset of lung adenocarcinomas (2004)
  • 著者名/発表者名: Yatabe, Y., Koga, T., Mitsudomi, T.,, Takahashi, T.
  • 雑誌名: J. Pathol. 203 ページ: 645-652
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced expression of class II HDAC genes are associated with poor prognosis in lung cancer patients (2004)
  • 著者名/発表者名: Osada H., Tatematsu, Y., Saito, H., Yatabe, Y., Mitsudomi, T.,, Takahashi, T.
  • 雑誌名: Int. J. Cancer 112 ページ: 26-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression-based, individualized outcome prediction of surgically treated lung cancer patients (2004)
  • 著者名/発表者名: Tomida, S., * Koshikawa, K., * Yatabe, Y., Harano, T., Ogura, N., Mitsudomi, T., Some, M., Yanagisawa, K., Takahashi, T., Osada, H.,, Takahashi, T.
  • 雑誌名: Oncogene 23 ページ: 5360-5370
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced expression of the let-7 microRNAs in human lung cancers in association with shortened postoperative survival (2004)
  • 著者名/発表者名: Takamizawa, J. *, Konishi, H. *, Yanagisawa, K., Tomida, S., Osada, T., Harano, T., Yatabe, Y., Nagino, M., Nimura, Y., Mitsudomi, T.,, Takahashi, T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 64 ページ: 3753-3756
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of decatenation G2 checkpoint impairment independently of DNA damage G2 checkpoint in human lung cancer cell lines (2004)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa, T., Hayashita, Y., Maeno, K., Masuda, A., Sugito, N., Osada, T., Hideki, E., Yanagisawa, K., Ebi, H., Shimokata, K.,, Takahashi, T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 64 ページ: 4826-4832
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutations of the epidermal growth factor receptor gene in lung cancer: biological and clinical implications (2004)
  • 著者名/発表者名: Kosaka, T., Yatabe, Y., Endoh, H., Kuwano, H., Takahashi, T.,, Mitsudomi, T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 64 ページ: 8919-8923
  • 査読あり
• [学会発表] MicroRNA alterations in the pathogenesis of lung cancers (2010)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, T.
  • 学会等名: 1st AACR-IASLC Joint Conference: Molecular Origins of Lung Cancer: Prospects for Personalized Prevention and Therapy
  • 発表場所: San Diego, USA
  • 年月日: 20100111-20100114
• [学会発表] Expression profiling-based approaches for a better understanding of human lung cancer biology (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, T.
  • 学会等名: 13th World Conference on Lung Cancer, IASLC
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 20090731-20090804
• [学会発表] Improved integrative "omics" view and an unresolved question in lung cancer pathogenesis (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, T.
  • 学会等名: 1st European Lung Cancer Conference
  • 発表場所: Geneva, Switzerland
  • 年月日: 20080423-20080426
• [学会発表] Multidirectional dissection of the molecular pathogenesis of lung cancers (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, T.
  • 学会等名: The 11th World Conference on Lung Cancer - International Association for the Study of Lung Cancer
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 20050702-20050707
• [図書] Biology of lung cancer.(RJ Mason, VC Broaddus JF Murray, JA Nadel,(eds.), Textbook of Respiratory Medicine., 4th edition) (2005)
  • 著者名/発表者名: Takahashi T., Sidransky, D.
  • 総ページ数: 1311-1327
  • 出版者: Elsevier Science
• [備考] 平成19年6月7付 読売新聞、日本経済新聞、中日新聞、日刊工業新聞「肺癌症例の術後予後の予測に有用な25 種類のタンパクで構成されるタンパク発現パターンの抽出に成功し、分子病態解明と個別化治療(オーダーメード医療)の実現に大きく寄与し得る結果を得た。」との内容で新聞報道された。
• [産業財産権] 細胞増殖阻害剤 (2008)
  • 発明者名: 高橋隆、山口知也、冨田秀太
  • 権利者名: 名古屋大学
  • 産業財産権番号: 特許
  • 出願年月日: 2008-07-18
• [産業財産権] 肺腺癌患者の術後再発を予測するための方法及び組成物 (2007)
  • 発明者名: 高橋隆、冨田秀太、竹内俊幸, 他
  • 権利者名: 名古屋大学、(株)オンコミクス、愛知県
  • 産業財産権番号: 特許
  • 出願年月日: 2007-12-28
• [産業財産権] がん転移抑制組成物 (2006)
  • 発明者名: 高橋隆、柳澤聖、冨田秀太, 他
  • 権利者名: 名古屋大学、愛知県
  • 産業財産権番号: 特許
  • 出願年月日: 2006-12-28
• [産業財産権] がん転移抑制組成物 (2006)
  • 発明者名: 高橋隆、柳澤聖、冨田秀太, 他
  • 権利者名: 名古屋大学、愛知県
  • 産業財産権番号: 特許
  • 出願年月日: 20060339