| 研究課題/領域番号 |
17015023
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
戸口田 淳也 京都大学, 再生医科学研究所, 教授 (40273502)
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| 研究分担者 |
中村 孝志 京都大学, 大学院・医学研究科, 教授 (10201675)
中山 富貴 京都大学, 大学院・医学研究科, 助手 (80335273)
楠崎 克之 三重大学, 医学部附属病院, 講師 (30177993)
村田 博昭 京都府立医科大学, 医学研究科, 助手 (90360031)
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| キーワード | 肉腫 / 遺伝子発現 / 遺伝子診断 / 予後診断 / 分子標的治療 |
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| 研究概要 |
平成17年度の研究により、以下の知見を得た。
1.遺伝子発現に基づく紡錘形細胞肉腫の分子病態学的分類
遺伝子発現プロファイルより、起源不明の軟部肉腫の一つであるSSが神経堤細胞に由来する可能性を得た。神経堤細胞は多種の組織に分化可能な、いわゆる幹細胞であることから、SSの多分化能について腫瘍組織及び培養細胞株を用いて解析した。マイクロアレイの結果と一致して、SSは軟骨、骨、神経組織、メラノサイトと多種の組織特異的な遺伝子を発現していた。そしてそれぞれの方向への分化誘導により、特異的基質の産生などの表現型が観察された。同時にいくつかの細胞系では分化とともにアポトーシスへ陥ることが判明し、分化誘導療法へ繋がる結果が得られた。
2.遺伝子発現からの予後因子検索
遺伝子発現プロファイルと転移、再発等の予後との相関検索により、軟部肉腫の生命予後と強く相関する遺伝子として機能未知な遺伝子C7059を同定した。定量的RT-PCRを用いた解析で、C7059の発現量と生命予後が相関することを確認した。C7059由来合成ペプチドをもとに抗体を作成し、免疫細胞染色を施行したところC7059は細胞膜の裏打ちでFアクチンと結合する蛋白であることが判明した。更にsiRNAを用いた発現阻害により、肉腫細胞の運動能が低下することが判明し、C7059が肉腫の浸潤・転移と関連している可能性が示唆された。
3.肉腫に対する分子標的治療法の開発
遺伝子発現プロファイルの結果より、SSにおいて特定のFGFシグナルが作用していると考えられたことから、分子標的治療の対象としてのFGFシグナル伝達因子の意義を解析した。その結果、FGFシグナルがERK1/2を介してSSの増殖に重要な役割を果たしており、受容体阻害剤が肉腫の中で、SSに特異的な阻害効果をin vitro及びin vivoで呈することを見いだした。
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