消化器がん個性診断法の開発

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17015042
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 坂元 亨宇 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (40221270)
• キーワード: 浸潤性膵管がん / 悪性度 / 神経浸潤 / 移植モデル / 遺伝子発現プロファイル / CD74

研究概要

浸潤性膵管がん(以後膵がん)は、予後不良な悪性腫瘍であるが、その悪性度を規定すると考えられる神経(周囲)浸潤モデルを作成して、神経浸潤機構の解明と新しい診断法の開発を行った。後腹膜神経組織を皮下に移植し、同部に7種類の膵がん細胞株を移植して、神経浸潤モデル作成を行った。ヒト-神経浸潤モデルでは、7種類の膵がん細胞株のうち4種類でヒト移植神経への臨床例と同様な神経浸潤を認め、細胞株でも神経浸潤する性質が保たれていることが確認された。しかし、このモデルでは定量的な評価が困難であったため、マウス-神経浸潤モデルで定量的な評価を行った。2種類の膵がん細胞株はそれぞれ11例中6例、13例中9例にマウスの皮下神経に神経浸潤が見られた。しかし3種類の膵がん細胞株では神経浸潤は見られなかった。次に両群間の発現プロファイル解析を行い高神経浸潤株で高発現している37個の遺伝子と低発現している12個の遺伝子を特定した。そのうち腫瘍-神経の相互作用から膜蛋白と思われるInvariant Chain(CD74)について検討した。Real-Time RT-PCRでは有意差をもって高神経浸潤群でCD74は高発現していた。Western Blot法、免疫細胞染色法でも同様の結果であり、CD74は細胞質だけでなく細胞膜にも発現が見られた。膵がん切除標本での免疫組織学的解析では、標本上のリンパ球を陽性コントロールとし、10%以上のがん細胞で陽性に認められた場合にCD74陽性とした。正常の膵管上皮細胞では発現は見られなかった。高神経浸潤症例では低分化の腫瘍細胞でも高発現が見られ、また神経浸潤している腫瘍細胞も高発現していた。各臨床病理学的因子を検討すると、神経浸潤に有意差をもって相関した(P<0.008)。以上、ヒト膵がん細胞株を用いてはじめて膵がん神経浸潤モデルが作製できた。今後CD74の神経浸潤への機能的関与を明らかにしていくと共に、このモデルを用いることで、神経浸潤機構の一層の解明が進むものと期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Akt Phosphorylation is a risk factor for early disease recurrence and poor prognosis in hepatocellular caricinoma. (2005)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi K, Sakamoto M, Yamasaki S, Todo S, Hirohashi S
  • 雑誌名: Cancer 103 ページ: 307-312
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multistep and multicentric development of hepatocellular carcinoma : histological analysis of 980 resected nodules. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oikawa T, Ojima H, Yamasaki S, Takayama T, Hirohashi S, Sakamoto M.
  • 雑誌名: J Hepatol 42 ページ: 225-229
• [雑誌論文] Proposal of histological criteria for intraepithelial atypical/ proliferative biliary epithelial lesions of the bile duct in hepatolithiasis with respect to cholangiocarcinoma : Preliminary report based on interobserver agreement. (2005)
  • 著者名/発表者名: Yoh Z, Aishima S, Ajioka Y, Haratake J, Kage M, Kondo F, Nimura Y, Sakamoto M, Sasaki M, Shimamatsu K, Wakasa K, Young N.P, Ming F.C, Atomi Y, Nakanuma Y
  • 雑誌名: Pathol Int 55 ページ: 180-188
• [雑誌論文] Clinical and pathological significance of activation of signal trnansducer and activator of transcription 3 in prostate cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Horinaga M, Okita H, Nakashima J, Kanao K, Sakamoto M, Murai M
  • 雑誌名: Urology 66 ページ: 671-675
• [雑誌論文] Domain-specific function of ShcC docking protein in neuroblastoma cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Miyake I, Hakomori Y, Misu Y, Nakadate H, Matsuura N, Sakamoto M, Sakai R
  • 雑誌名: Oncogene 24 ページ: 3206-3215
• [雑誌論文] Establishment of Perineural Invasion Models and Analysis of Gene Expression Revealed an Invariant Chain (CD74) as a Possible Molecule involved in Perineural Invasion in Pancreatic Cancer
  • 著者名/発表者名: Koide N, Yamada T, Shibata R, Mori T, Fukuma M, Yamazaki K, Aiura K, Shimazu M, Hirohashi S, Nimura Y, Sakamoto M.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res (in press)(印刷中)