がん関連遺伝子の構造、発現、機能解析によるがんの分子診断と病態の解明

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17015048
• 研究機関: 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター)
• 研究代表者: 村上 善則 国立がんセンター(研究所及び東病院臨床開発センター), がん抑制ゲノム研究プロジェクト, プロジェクトリーダー (30182108)
• キーワード: アレル特異的発現 / DNA修復酵素遺伝子 / がん抑制遺伝子 / TSLL2遺伝子 / DAL-1 / 4.1B遺伝子 / 腎明細胞がん / メチル化 / 予後因子

研究概要

がんの予防、診断に重要な標的分子を同定し、宿主側の遺伝的要因、環境因子と、各臓器がんにおける遺伝手異常、並びにその相互作用を明らかにすることを目的として、以下の研究を行った。
1.アレル特異的発現を指標とした、がん感受性に関わる遺伝子多型の意義の解析:我々が開発したアレル当りの遺伝子発現の高度定量的解析法であるRNA Difference Plot (RDP)法を用いて、がん関連遺伝子のアレル当りの発現の実態を、定常状態、並びに発現を誘導した状態で検討した。すなわち、EBウイルスで不死化した健常人のリンパ球12例を用い、5Gyの放射線の照射前、並びに照射後4時間の全細胞RNA、並びにゲノムDNAを抽出し、18個のDNA修復酵素遺伝子群のアレル当たりの発現量の実態を検討した。この結果、照射前には、17遺伝子(94%)が両アレルから均等に発現したのに対し、照射4時間後には8遺伝子(44%)が、アレル間の不均衡発現を示した。この結果から、放射線照射によって発現を誘導すると、DNA修復酵素遺伝子の発現には相当量の個体差が現れることが明らかになった。現在、この発現誘導の差の原因となる遺伝子多型、ハプロタイプを解析中である。
2.腎、尿路系腫瘍におけるがん抑制遺伝子経路の解析:我々が以前同定した非小細胞肺がんのがん抑制遺伝子TSLC1は腎臓では遠位尿細管のみに発現し、腎明細胞がんの発生母地と考えられる近位尿細管ではTSLC1類似分子TSLL2が発現する。我々は、TSLL2遺伝子、ならびにDAL-1遺伝子の発現が腎明細胞がん細胞で高頻度に欠如、低下し、DAL-1遺伝子のメチル化が原発性腎明細胞がん55例中25例(45%)に認められ、無再発生存期間と逆相関を示し、独立した予後因子となること、またTSLL2の発現は原発性前立腺がんでも高頻度に欠如し、前立腺がんの抑制遺伝子候補となることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Disruption of spermatogenic cell adhesion and male infertility in mice lacking TSLC1/IGSF4,an immunoglobulin superfamily cell adhesion molecule. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamada, D, Yoshida, M, Williams, YN, Fukami, T, Kikuchi, S, Masuda, Maruyama, M, Ohta, T, Nakae, D, Maekawa, A, Kitamura, T, Murakami, Y.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology (in press)
• [雑誌論文] Loss of TSLC1 causes male infertility due to a detect at the spermatid stage of spermatgenesis. (2006)
  • 著者名/発表者名: Weyden, LVD, Murakamim Y, Bradley.A. et al. (7/9)
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology (in press)
• [雑誌論文] Hypermethylation of the TSLC1/IGSF4 promoter is associated with tobacco smoking and a poor prognosis in primary non-small cell lung cancer. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, S, Yamada, D, Fukami, T, Maruyama, T, Ito, A, Asamura, H, Matsuno, Y, Onizuka, M, Murakami, Y.
  • 雑誌名: Cancer (in press)
• [雑誌論文] Cell adhesion and prostate tumor suppressor activity of TSLL2/IGSF4C, an immunoglobulin superfamily molecule homologous to TSLC1/IGSF4. (2006)
  • 著者名/発表者名: Williams, YN, Masuda, M, Sakurai-Yageta, M, Maruyama, T, Shibuya, M, Murakami, Y.
  • 雑誌名: Oncogene 25 ページ: 1446-1453
• [雑誌論文] Promoter Hypermethylation of the Potential Tumor Suppressor DAL-1/4.1B Gene i Renal Cancer Cell Carcinoma. (2006)
  • 著者名/発表者名: Yamada, D, Kikuchi, S, Williams, YN, Sakurai-Yageta, M, Masuda, M, Murayama, T, Tomita, K, Gutmann, DH, Kakizoe, T, Kitamura, T, Murakami, Y.
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 118 ページ: 916-923
• [雑誌論文] TSLC (tumor suppressor in lung cancer) 1 suppresses epithelial cell scattering and tubulogenesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Masuda, M, Kikuchi, S, Maruyama, T, Sakurai-Yageta, M, Williams, YN, Ghosh HP, Murakami, Y.
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 280 ページ: 42164-42171
• [雑誌論文] Tumor suppressor in lung cancer 1 (TSLC1) alters tumorigenic growth properties and gene expression. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sussan, TE, Pletcher, MT, Murakami, Y, Reever, RH.
  • 雑誌名: Molecular Cancer 4 ページ: 28
• [雑誌論文] Extensive polymorphisms of LILRB1 (ILT2,LIR1) and their association with HLA-DRB1 shared epitope negative rheumatoid arthritis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kuroki, K.Tsuchiya, N, Murakami, Y, Tokunaga, K.et al.(9/15)
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 14 ページ: 2469-2480
• [雑誌論文] Involvement of a cell adhesion molecule, TSLC1/IGSF4, in human oncogenesis. (2005)
  • 著者名/発表者名: Murakami, Y.
  • 雑誌名: Cancer Science 96 ページ: 543-552
• [雑誌論文] Loss of TSLC expression in lung adencarcinoma : relationships with histological subtypes, gender, and prognostic significance. (2005)
  • 著者名/発表者名: Goto, A, Nikim T, Chi-pin, L, Matsubara, D, Murakami, Y, Funata, N, Fuakayama, M.
  • 雑誌名: Cancer Science 96 ページ: 480-486
• [雑誌論文] Promoter methylation of the DAL-1/4.1B predicts poor prognosis in non-small cell lung cancer. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi, S, Yamada, D, Fukami, T, Masuda, M, Sakurai-Yageta, M, Williams, YN, Maruyama, T, Asamura, H, Matsuno, Y, Onizuka, M, Murakami, Y.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 11 ページ: 2954-2961
• [雑誌論文] A functional single nucleotide polymorphism in the core promoter region of CALM1 is associated with hipositeoarthritis in Japanese. (2005)
  • 著者名/発表者名: Mototani, H, Murakami, Y, Nakamura, Y, Ikegawa, S. et al. (11/5)
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 14 ページ: 1009-1017,1
• [雑誌論文] Overexpression of a cell adhesion molecule, TSLC1, as a possible molecular marker for acute type of adult T-cell leukemia. (2005)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, H, Fukami, T, Murakami, Y, Morishita, K. et al.
  • 雑誌名: Blood 105 ページ: 1204-1213