研究課題
1. アレル特異的発現量の高感度解析による、がんの質的診断、易罹患性の診断(村上) :CADM1遺伝子の発現がレチノイン酸によって誘導されることを確認し、この転写活性化にはCADM1遺伝子プロモーター領域のSp1結合部位が重要であることを見出した。一方、Cadm1遺伝子欠損ヘテロマウスでも肺腫瘍の発生頻度が上昇すること、腫瘍では野生翌Cadm1アレルがメチル化等により不活化され、発現欠如を示すことを見出した。2. 尿路系腫瘍等を対象とした、がんのDNA遺伝子異常、発現異常の網羅的解析(伊藤、村上) :臨床グループとの共同研究により、非小細胞肺がん、頭頸部がん、乳がん、尿路系腫瘍、子宮頸がん、神経芽細胞腫の症例について、CADM1遺伝子のメチル化、EGFR, KRAS2, TP53遺伝子等の変異の有無を解析した。この結果、CADM1のメチル化が非小細胞肺がんではEGFR, KRAS2遺伝子変異とは独立に生じること、子宮頸がん、神経芽細胞腫では予後不良の指標となること、頭頸部がん、乳がん、尿路系腫瘍でも高頻度に認められることを明らかにした。3. 細胞接着分子CADM1経路を標的としたがん診断の新たな分子標的の同定(桜井、村上) :細胞接着分子CADM1の関わる分子経路とその異常を、免疫沈降・質量分析法、in vitro CADM1接着を介した細胞伸張アッセイ等を用いて検索し、候補分子の確認、同定を行った。この結果、新規CADM1結合タンパク質として、特定のチロシン・キナーゼ活性を制御し、すでにがん抑制タンパク質として機能することが示唆されている分子を含む3種の分子を新たに同定した。また、CADM1経路が複数のチロシン・キナーゼ阻害剤などにより阻害されることを見出した。新たに同定された経路上の分子については、がんにおける異常の有無や意義を解析中である。
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American Journal of Pathology (in press)
International Journal of Cancer 123
ページ: 2087-2094
Journal of Pathology 215
ページ: 388-397
http://www.ims.n-tokvn.ac.jp/hitogan/index.html
