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2008 年度 実績報告書

抗がん性核酸誘導体の設計

研究課題

研究課題/領域番号 17016001
研究機関北海道大学

研究代表者

松田 彰  北海道大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (90157313)

キーワード固形がん / 代謝拮抗剤 / CNDAC / ECyd / DNA損傷 / 修復 / 放射線 / HIF-1α
研究概要

DNA合成阻害剤CNDACによるDNA切断の修復機構を詳細に調べた. CNDACがDNA中に取込まれると一本鎖切断を起こす. この障害の修復にDNA除去修復もミスマッチ修復も関与しなかった. 転写とカップルしたヌクレオチド除去修復経路(TC-NER)を初期化するCBS蛋白を欠損した細胞はCNDACに対するコロニー形成能を上昇させるが、ゲノム全体のNERを初期化するXPCの欠損細胞は抵抗性を示した. ヘリカーゼまたはXPB(障害部位の5'側をまきもどすヘリカーゼ、または障害部位の5'側に切り込みを入れるエンドヌクレアーゼXPF)が欠損している細胞はXPFのパートナー蛋白ERCC1を欠損している細胞と同様に、CNDACに対するコロニー形成能を上昇させた. この感受性はp53の機能とは独立しており、XPFを複製すると野生型とほぼ同等に感受性を回復した. 逆に、両方のXPD欠損細胞は野生型細胞と同等の感受性であったが、XPF欠損細胞はtroxacitabineやcytarabineに対しては感受性を示さなかった. このように、CNDACによる一本鎖切断はTC-NER経路で認識され、一部は修復される. 紫外線による障害の5'方向で機能するNER蛋白は障害の3'側をプロセスする蛋白とは違ってCNDACによる切断修復にも関与した. 一方、RNA合成阻害剤ECydは、アポトーシスを阻害するサバイビンの発現抑制により放射線増感作用を示した. 今回、SCIDマウスにMKN45(ヒト胃がん細胞)を移植し、ECyd(0.5mgkg-1)はHIF-1α遺伝子発現を低下させ、結果として腫瘍の低酸素領域を減少し、2 GyのX線照射の併用で低酸素領域でのアポトーシスが増強された. この結果は、ECydがHIF-1α阻害により放射線増感剤として働いており、固形がんでX線療法抵抗性の低酸素細胞の治療に有用であることを示した.

  • 研究成果

    (7件)

すべて 2008

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件) 学会発表 (2件) 図書 (1件)

  • [雑誌論文] Repair of 2'-C-cyano-2'-deoxy-1-b-D-arabino-pentofuranosylcytosine-induced DNA single-strand breaks by transcription-coupled nucleotide excision repair2008

    • 著者名/発表者名
      Y. Wang, et al.
    • 雑誌名

      Cancer Res. 68

      ページ: 3881-3889

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of Hsp90 inhibitor dimers as potential antitumor agents2008

    • 著者名/発表者名
      K. Muranaka, et al.
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem. 16

      ページ: 5862-5970

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Synthesis of 2,3- and 3,4-methanoamino acid equivalents with stereochemical diversity and their conversion into the tripeptide proteasome inhibitor belactosin A and its highly potent cis-cyclopropane stereoisomer2008

    • 著者名/発表者名
      K. Yoshida, et al.
    • 雑誌名

      Org. Lett. 10

      ページ: 3571-3574

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Inhibition of HIF-1a by the anticancer drug TAS106 enhances X-ray-induced apotosis in vitro and in vivo2008

    • 著者名/発表者名
      H. Yasui, et al.
    • 雑誌名

      Br. J. Cancer 99

      ページ: 1442-1452

    • 査読あり
  • [学会発表] Check point kinase 1(Chk1)の構造に基づく新規阻害剤の開発研究2008

    • 著者名/発表者名
      佐古友希
    • 学会等名
      第27回メディシナルケミストリーシンポジウム
    • 発表場所
      メルパルク大阪
    • 年月日
      2008-11-27
  • [学会発表] 分子シャペロンHsp90を標的とした小分子シクロファン型アデノシン誘導体の創製研究2008

    • 著者名/発表者名
      村中一大
    • 学会等名
      第12回がん分子標的治療研究会
    • 発表場所
      学術総合センター
    • 年月日
      2008-06-26
  • [図書] Modified Nucleosides : in Biochemistry, Biotechnology and Medicine2008

    • 著者名/発表者名
      A. Matsuda,
    • 総ページ数
      483-495
    • 出版者
      Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA, Weinheim

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公開日: 2010-06-11   更新日: 2016-04-21  

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