抗がん性核酸誘導体の設計

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17016001
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 松田 彰 北海道大学, 大学院・薬学研究院, 教授 (90157313)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: 代謝拮抗剤 / Ecyd / RNAポリメラーゼ / CNDAC / DNAポリメラーゼ / DNA鎖切断 / G2アレスト / アポトーシス

研究概要

現在臨床試験中のヌクレオシド系代謝拮抗剤CNDACは鎖切断という障害をDNAに付与し,RNA合成阻害剤であるECydは,チェックポイント機構で重要な抗アポトーシスタンパク質の発現抑制を行うことを明らかにした。そこで,新規Chk1阻害剤の構造を基にする分子設計を行い、UCN-01よりも強力なPGED(IC50=2.8nM)を見出した。また,Chk1をクライアントの一つとする分子シャペロンHsp90を標的とする多角的な阻害剤開発を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Role of RNase L in apoptosis induced by ECyd. (2009)
  • 著者名/発表者名: T.Naito, T.Yokogawa, S.Takatori, K.Goda, A.Hiranoto, A.Sato, Y.Kitade, T.Sasaki, A.M atsuda, M.Fukushima, Y.Wataya, H-S.Kim.
  • 雑誌名: Cancer Chemothr.Pharmacol 63 ページ: 837-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] ECyd (TAS-106), a novel potent inhibitor of RNA polymerase, potentiates the cytotoxicity of CDDP in human cancer cells both in vitro and in vivo. (2009)
  • 著者名/発表者名: H.Kazuno, A.Fujioka, M.Fukushima, Y.W ataya, A.Matsuda, T.Sasaki
  • 雑誌名: Int.J.Oncol 34 ページ: 1373-80
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-dimensional structure-activity relationship study of belactosin A andits stereo- and regioisomers: development of potent proteasome inhibitorsby a stereochemical diversity-oriented strategy. (2009)
  • 著者名/発表者名: K.Yoshida, K.Yamaguchi, A.Mizuno, Y.Unno, A.Asai, T.Sone, H.Yokosawa, A.Matsuda, M.Arisawa, S.Shuto
  • 雑誌名: Org.Bio.Chem. 7 ページ: 1868-77
  • 査読あり
• [雑誌論文] PK-PD modeling of 1-(3-C-ethynyl- β-D-ribo-pentofuranosyl )- cytosine and the enhanced antitumor effect of its phospholipid derivatives in long-circulating liposomes. (2009)
  • 著者名/発表者名: A.Takada, H.Kamiya, S.Shuto, A.Matsuda, H.Harashima
  • 雑誌名: Int.J.Pharm. 377 ページ: 52-59
  • 査読あり
• [雑誌論文] ATR and DNA-PK cooperate in G2 checkpoint activation by the DNA strand-breaking nucleoside analogue (2008)
  • 著者名/発表者名: X.Liu, A.Matsuda, W.Plunkett
  • 雑誌名: CNDAC.Mol.Cancer Ther 7 ページ: 133-42
  • 査読あり
• [雑誌論文] Repair of CNDAC-induced DNA single-strand breaks by transcription-coupled nucleotide excision repair. (2008)
  • 著者名/発表者名: Y.Wang, X.Liu, A.Matsuda, W.Plunkett
  • 雑誌名: Cancer Res. 68 ページ: 3881-89
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Hsp90 inhibitor dimers as potential antitumor agents. (2008)
  • 著者名/発表者名: K.Muranaka, A.Sano, S.Ichikawa, A.Matsuda
  • 雑誌名: Bioorg.Med.Chem. 16 ページ: 5862-70
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of HIF-1α by the anticancer drug TAS106 enhances X-ray-induced apoptosis in vitro and in vivo. (2008)
  • 著者名/発表者名: H.Yasui, A.Ogura, T.Asanuma, A.Matsuda, I.Kashiwakura, M.Kuwabara, O.Inanami
  • 雑誌名: Br.J.Cancer 99 ページ: 1442-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mechanism of action of a new antitumor ribonucleoside, ECyd (TAS-106), differs from that of 5-fluorouracil. (2007)
  • 著者名/発表者名: H.Kazuno, Y.Shimamoto, H.Tsujimoto, M.Fukushima, A.Matsuda, T.Sasaki
  • 雑誌名: Oncology Rep. 17 ページ: 1453-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] CNDAG, a potent antitumor agent against B-lymphoma infected with Kaposi's sarcoma- associated Herpesvirus (KSHV). (2007)
  • 著者名/発表者名: M.Ohtawa, S.Ichikawa, Y.Teishikata, M.Fujimuro, H.Yokosawa, A.Matsuda
  • 雑誌名: J.Med.Chem. 50 ページ: 2007-10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment combining X irradiation and a ribonucleoside anticancer drug, ECyd, synergistically suppresses the growth of tumor cells transplanted in mice. (2007)
  • 著者名/発表者名: H.Yasui, O.Inanami, T.Asanuma, D.Iizuka, T.Nakajima, Y.Kon, A.Matsuda, M.Kuwabara
  • 雑誌名: Int.J.Rad.Oncol.Biol.Phys. 68 ページ: 218-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipid raft disruption prevents apoptosis induced by 2-chloro-2'-deoxyadenosine in leuke- mia cell lines. (2006)
  • 著者名/発表者名: E.Takahashi, O.Inanami, T.Ohta, A.Matsuda, M.Kuwabara
  • 雑誌名: Leuk.Res. 30 ページ: 1555-61
  • 査読あり
• [学会発表] 構造に基づいた薬物設計によるChk1阻害剤の開発研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 館林奈々, et al.
  • 学会等名: 日本薬学会第130年会
  • 発表場所: 岡山
  • 年月日: 2010-03-28
• [学会発表] 構造に基づいた薬物設計による新規チェックポイントキナーゼ1阻害剤の開発研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 市川聡, et al.
  • 学会等名: 第13回がん分子標的治療研究会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2009-06-26
• [学会発表] Check point kinase 1 (Chk1)の構造に基づく新規阻害剤の開発研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐古友希, et al.
  • 学会等名: 第27回メデシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2008-11-26
• [学会発表] Structure-Based Drug Designによる分子シャペロンHsp90阻害剤の創製 (2008)
  • 著者名/発表者名: 村中一大, et al.
  • 学会等名: 第26回メデシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 相模大野
  • 年月日: 2008-11-26
• [学会発表] 分子シャペロンHsp90を標的とした小分子シクロファン型アデノシン誘導体の創製研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 村中一大, et al.
  • 学会等名: 第12回がん分子標的治療研究会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2008-06-26
• [学会発表] Hsp90-N, C末端結合分子二量体の合成並びに生物活性 (2008)
  • 著者名/発表者名: 村中一大, et al.
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-03-27
• [図書] siRNA分子のデザインとターゲッテング:『がん分子標的治療研究-実践マニュアル』(日本がん分指標的治療学会編集(曽根三郎、鶴尾隆編集代表)) (2009)
  • 著者名/発表者名: 南川典昭、松田彰
  • 総ページ数: 164-170
  • 出版者: 金芳堂
• [図書] 化学フロンテイア『創薬をめざす有機合成戦略:進化する医薬品づくり』(スーパー核酸:4'-チオ核酸の合成から核酸医薬開発に向けた基礎研究の展開, 宍戸宏造、新藤充編) (2007)
  • 著者名/発表者名: 南川典昭, 松田彰
  • 総ページ数: 157-164
  • 出版者: 化学同人
• [産業財産権] 新規ピロロカルバゾールジオン化合物又はその塩 (2008)
  • 発明者名: 市川 聡, 佐古友希, 佐野亜希子, 松田 彰
  • 権利者名: 大鵬薬品工業株式会社、北海道大学
  • 産業財産権番号: 特許・特願2008-276771
  • 出願年月日: 2008-10-28
• [産業財産権] 新規プリンダイマー化合物またはその塩,およびその用途 (2007)
  • 発明者名: 村中一大, 市川 聡, 松田 彰, 佐野亜希子
  • 権利者名: 大鵬薬品工業株式会社、北海道大学
  • 産業財産権番号: 特許・特願2007-279056
  • 出願年月日: 2007-10-26