| 研究課題/領域番号 |
17016011
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
宮園 浩平 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (90209908)
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| 研究分担者 |
渡部 徹郎 大学院, 医学系研究科, 助教 (00334235)
齋藤 正夫 大学院, 医学系研究科, 助教 (90345041)
前田 真吾 (財)癌研究会, 癌研究所生化学部, 研究員 (60353463)
宮澤 恵二 大学院, 医学系研究科, 准教授 (40209896)
狩野 光伸 大学院, 医学系研究科, 特任助教 (80447383)
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| キーワード | TGF-β / 分子標的治療 / シグナル伝達 / 胃がん / 膵臓がん / 乳がん / 転移 / 血管新生 |
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| 研究概要 |
1.スキルス胃がん細胞株(OCUM-2MLNとOCUM-12)を用い、TGF-βII型レセプター(TbRII)の優勢抑制変異型を発現した場合のスキルス胃がんの増殖・転移に対する効果を検討した。In vitroでは優勢抑制変異型TbRIIを発現した細胞は野生型と同じように増殖したが、in vivoでは優勢抑制変異型TbRII発現細胞の増殖は著しく亢進していた。優勢抑制変異型TbRII発現細胞では腫瘍間質におけるThrombospondin-1の産生が著しく低下し、血管新生が亢進していた。このためThrombospondin-1強制発現や血管新生阻害剤Sorafenibの投与により血管新生の抑制が起こり、in vivoでのスキルス胃がんの増殖を効率よく抑制できることが明らかとなった。
2.Idタンパク様のhelix-loop-helixタンパク質であるHHMは選択的なTGF-βシグナル制御作用を持つことが明らかとなった。転写因子Olig1はSmadと結合して転写を制御するが、HHMはOlig1に結合してOlig1の作用を抑制していた。脳腫瘍細胞株U373MGはTGF-βによって増殖促進を受ける。Olig1はTGF-βによるU373MGの増殖を促進し、HHMは逆に抑制した。このためOlig1をノックダウンするとU373MGのin vivoでの増殖が抑制され、逆にHHMをノックダウンすると増殖促進が見られ、Olig1-HHM系が脳腫瘍の増殖制御に重要な役割を持っていることが示唆された。TGF-βシグナルは生体内において腫瘍の進展に促進的に働く側面と抑制的に働く側面の両面をもっており、HHMの解析は、そのうちの腫瘍促進的な側面のみを抑制することのできる化合物の開発に寄与すると考えられた。
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