TGF-βシグナルを応用した制癌法の開発

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17016011
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 宮園 浩平 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (90209908)
• 研究分担者: 宮澤 恵二 山梨大学, 大学院・医学工学総合研究部, 教授 (40209896) ; 今村 健志 (財)癌研究会, 癌研究所生化学部, 部長 (70264421) ; 前田 真吾 (財)癌研究会, 癌研究所生化学部, 研究員 (60353463) ; 渡部 徹郎 東京大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (00334235) ; 齋藤 正夫 山梨大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (90345041) ; 狩野 光伸 東京大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (80447383)
• 連携研究者: 鯉沼 代造 東京大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (80375071) ; 江幡 正悟 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助教 (90506726)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: TGF-β / 分子標的治療 / シグナル伝達 / がん幹細胞 / 転移 / 血管新生

研究概要

TGF-βは強力な増殖抑制因子であるが、一方で上皮-間葉分化転換の促進などによりがんの浸潤・転移を促進する。本研究では、TGF-βシグナルの抑制が乳がんの転移を抑制し、脳腫瘍ではがん幹細胞の分化を促進することを示した。一方、スキルス胃がんではTGF-βは血管新生を抑制してがんの増殖を抑制することを見出した。またTGF-β拮抗剤とミセル型抗がん剤の併用は膵臓がんなどに有効であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] GF-βsignalling: a complex web in cancer progression (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikushima, H., Miyazono, K.
  • 雑誌名: Nature Rev. Cancer 10(6) ページ: 415-424
• [雑誌論文] Cellular context-dependent "colors" of transforming growth factor-βsignaling. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ikushima, H., Miyazono, K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 101(2) ページ: 306-312
• [雑誌論文] Context-dependent regulation of the expression of c-Ski protein by Arkadia in human cancer cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Nagano, Y., Koinuma, D., Miyazawa, K., Miyazono, K.
  • 雑誌名: J. Biochem. 147(4) ページ: 545-554
• [雑誌論文] Bone morphogenetic protein receptors and signal transduction. (2010)
  • 著者名/発表者名: Miyazono, K., Kamiya, Y., Morikawa, M.
  • 雑誌名: J. Biochem. 147(1) ページ: 35-51
• [雑誌論文] Autocrine TGF-βsignaling maintains tumorigenicity of glioma-initiating cells through Sry-related HMG-box factors. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ikushima, H., Todo, T., Ino, Y., Takahashi, M., Miyazawa, K., Miyazono, K.
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 5(5) ページ: 504-514
• [雑誌論文] Promoter-wide analysis of Smad4 binding sites in human epithelial cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Koinuma, D., Tsutsumi, S., Kamimura, N., Imamura, T., Aburatani, H., Miyazono, K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100(11) ページ: 2133-2142
• [雑誌論文] Autophagy is activated by TGF-βand potentiates TGF- β-mediated growth inhibition in human hepatocellular carcinoma cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kiyono, K., Suzuki, H.I., Matsuyama, H., Morishita, Y., Komuro, A., Kano, M.R., Sugimoto, K., Miyazono, K.
  • 雑誌名: Cancer Res. 69(23) ページ: 8844-8852
• [雑誌論文] Thyroid transcription factor-1 inhibits transforming growth factor- β- mediated epithelial-to-mesenchymal transition in lung adenocarcinoma cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Saito, R.A., Watabe, T., Horiguchi, K., Kohyama, T., Saitoh, M., Nagase, T., Miyazono, K.
  • 雑誌名: Cancer Res. 69(7) ページ: 2783-2791
• [雑誌論文] c-Ski overexpression promotes tumor growth and angiogenesis through inhibition of transforming growth factor-βsignaling in diffuse-type gastric carcinoma. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kiyono, K., Suzuki, H.I., Morishita, Y., Komuro, A., Iwata, C., Yashiro, M., Hirakawa, K., Kano, M.R., Miyazono, K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100(10) ページ: 1809-1816
• [雑誌論文] Modulation of microRNA processing by p53. (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, H.I., Yamagata, K., Sugimoto, K., Iwamoto, T., Kato, S., Miyazono, K.
  • 雑誌名: Nature 460(7254) ページ: 529-533
• [雑誌論文] Diffuse-type gastric carcinoma: Progression, angiogenesis, and transforming growth factor-βsignaling. (2009)
  • 著者名/発表者名: Komuro, A., Yashiro, M., Iwata, C., Morishita, Y., Johansson, E., Matsumoto, Y., Watanabe, A., Aburatani, H., Miyoshi, H., Kiyono, K., Shirai, Y., Suzuki, H.I., Hirakawa, K., Kano, M.R., Miyazono, K.
  • 雑誌名: J. Natl. Cancer Inst. 101(8) ページ: 592-604
• [雑誌論文] SKI and MEL1 cooperate to inhibit transforming growth factor-βsignal in gastric cancer cells. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takahata, M., Inoue, Y., Tsuda, H., Imoto, I., Koinuma, D., Hayashi, M., Ichikura, T., Yamori, T., Nagasaki, K., Yoshida, M., Matsuoka, M., Morishita, K., Yuki, K., Hanyu, A., Miyazawa, K., Inazawa, J., Miyazono, K., Imamura T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 284(5) ページ: 3334-3344
• [雑誌論文] Comparison of the effects of the kinase inhibitors imatinib, sorafenib, and transforming growth factor-βreceptor inhibitor on extravasation of nanoparticles from neovasculature. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kano, M.R., Komuta, Y., Iwata, C., Oka, M., Shirai, Y., Morishita, Y., Ouchi, Y., Kataoka, K., Miyazono, K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100(1) ページ: 173-180
• [雑誌論文] Chromatin immunoprecipitation on microarray analysis of Smad2/3 binding sites reveals roles of ETS1 and TFAP2A in transforming growth factorβsignaling. (2009)
  • 著者名/発表者名: Koinuma, D., Tsutsumi, S., Kamimura, N., Taniguchi, H., Miyazawa, K., Sunamura, M., Imamura, T., Miyazono, K., Aburatani, H.
  • 雑誌名: Mol. Cell. Biol. 29(1) ページ: 172-186
• [雑誌論文] Role of Ras signaling in the induction of snail by transforming growth factor-β. (2009)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi, K., Shirakihara, T., Nakano, A., Imamura, T., Miyazono, K., Saitoh, M.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 284(1) ページ: 245-253
• [雑誌論文] Inhibition of endogenous TGF-βsignaling enhances lymphangiogenesis. (2008)
  • 著者名/発表者名: Oka, M., Iwata, C., Suzuki, H.I., Kiyono, K., Morishita, Y., Watabe, T., Komuro, A., Kano, M.R., Miyazono, K.
  • 雑誌名: Blood 111(9) ページ: 4571-4579
• [雑誌論文] Bone morphogenetic protein signaling enhances invasion and bone metastasis of breast cancer cells through Smad pathway. (2008)
  • 著者名/発表者名: Katsuno, Y., Hanyu, A., Kanda, H., Ishikawa, Y., Akiyama, F., Iwase, T., Ogata, E., Ehata, S., Miyazono, K., Imamura, T.
  • 雑誌名: Oncogene 27(49) ページ: 6322-6333
• [雑誌論文] Snail is required for TGF- β-induced endothelial-mesenchymal transition of embryonic stem cell-derived endothelial cells. (2008)
  • 著者名/発表者名: Kokudo, T., Suzuki, Y., Yoshimatsu, Y., Yamazaki, T., Watabe, T., Miyazono, K.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 121(20) ページ: 3317-3324
• [雑誌論文] An Id-like molecule, HHM, is a synexpression group-restricted regulator of TGF-βsignaling. (2008)
  • 著者名/発表者名: Ikushima, H., Komuro, A., Isogaya, K., Shinozaki, M., Hellman, U., Miyazawa, K., Miyazono, K.
  • 雑誌名: EMBO J. 27(22) ページ: 2955-2965
• [雑誌論文] Differential regulation of epithelial and mesenchymal markers byδEF1 proteins in epithelial mesenchymal transition induced by TGF-β. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shirakihara, T., Saitoh, M., Miyazono K.
  • 雑誌名: Mol. Biol. Cell 18(9) ページ: 3533-3544
• [雑誌論文] Selective inhibitory effects of Smad6 on bone morphogenetic protein type I receptors. (2007)
  • 著者名/発表者名: Goto, K., Kamiya, Y., Imamura, T., Miyazono, K., Miyazawa, K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282(28) ページ: 20603-20611
• [雑誌論文] Arkadia induces degradation of SnoN and c-Ski to enhance TGF-βsignaling. (2007)
  • 著者名/発表者名: Nagano, Y., Mavrakis, K.J., Lee, K.L., Fujii, T., Koinuma, D., Sase, H., Yuki, K., Isogaya, K., Saitoh, M., Imamura, T., Episkopou, V., Miyazono, K., Miyazawa, K.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 282(28) ページ: 20492-20501
• [雑誌論文] Transforming growth factor-βpromotes survival of mammary carcinoma cells through induction of anti-apoptotic transcription factor DEC1. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ehata, S., Hanyu, A., Hayashi, M., Aburatani, H., Kato, Y., Fujime, M., Saitoh, M., Miyazawa, K., Imamura, T., Miyazono, K.
  • 雑誌名: Cancer Res. 67(20) ページ: 9694-9703
• [雑誌論文] Modulation of the functional binding sites for TGF-βon the type II receptor leads to suppression of TGF-βsignaling. (2007)
  • 著者名/発表者名: Shimanuki, T., Hara, T., Furuya, T., Imamura, T., Miyazono, K.
  • 雑誌名: Oncogene 26(23) ページ: 3311-3320
• [雑誌論文] Ki26894, a novel transforming growth factor-βtype I receptor kinase inhibitor, inhibits in vitro cell motility and invasion and in vivo bone metastasis of a human breast cancer cell line. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ehata, S., Hanyu, A., Katsuno, Y., Fukunaga, E., Goto, K., Ishikawa, Y., Nomura, K., Ogata, E., Fujime, M., Miyazono, K., Shimizu, K., Imamura, T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 98(1) ページ: 127-133
• [雑誌論文] Improvement of cancer-targeting therapy using nanocarriers for intractable solid tumors by inhibition of TGF-βsignalling. Proc. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kano, M.R., Bae, Y., Iwata, C., Morishita, Y., Yashiro, M., Oka, M., Fujii, T., Komuro, A., Kiyono, K., Kaminishi, M., Hirakawa, K., Ouchi, Y., Nishiyama, N., Kataoka, K., Miyazono, K.
  • 雑誌名: Natl. Acad. Sci. USA 104(9) ページ: 3460-3465
• [雑誌論文] Execution of BMP-4- induced apoptosis by p53-dependent ER dysfunction in myeloma and B-cell hybridoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukuda, N., Saitoh, M., Kobayashi, N., Miyazono, K.
  • 雑誌名: Oncogene 25(25) ページ: 3509-3517
• [雑誌論文] Nuclear and cytoplasmic c-Ski differentially modulate cellular functions. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nagata, M., Goto, K., Ehata, S., Kobayashi, N., Saitoh, M., Miyoshi, H., Imamura, T., Miyazawa, K., Miyazono, K.
  • 雑誌名: Genes Cells 11(11) ページ: 1267-1280
• [雑誌論文] VEGF-A and FGF-2 synergistically promote neoangiogenesis through enhancement of endogenous PDGF-B/PDGFRβsignaling. (2005)
  • 著者名/発表者名: Kano, M.R., Morishita, Y., Iwata, C., Iwasaka, S., Watabe, T., Ouchi, Y., Miyazono, K., Miyazawa, K.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 118(16) ページ: 3759-3768
• [雑誌論文] The ALK-5 Inhibitor A-83-01 inhibits Smad signaling and epithelial-to-mesenchymal transition by transforming growth factor-β. (2005)
  • 著者名/発表者名: Tojo, M., Hamashima, Y., Hanyu, A., Kajimoto, T., Saitoh, M., Miyazono, K., Node, M., Imamura, T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 96(11) ページ: 791-800
• [雑誌論文] Effect of Smad7 expression on metastasis of mouse mammary carcinoma JygMC(A) cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: Azuma, H., Ehata, S., Miyazaki, H., Watabe, T., Maruyama, O., Imamura, T., Sakamoto, T., Kiyama, S., Kiyama, Y., Ubai, T., Inamoto, T., Takahara, S., Itoh, Y., Otsuki, Y., Katsuoka, Y., Miyazono, K., Horie, S.
  • 雑誌名: J. Natl. Cancer Inst. 97(23) ページ: 1734-1746
• [図書] The TGF-βFamily. (2008)
  • 著者名/発表者名: Derynck, R., Miyazono, K., eds.
  • 総ページ数: 1-1114
  • 出版者: Cold Spring Harbor Laboratory Press
• [備考]
  • URL: http://beta-lab.umin.ac.jp/
• [産業財産権] グリオーマ幹細胞の分化促進剤 (2010)
  • 発明者名: 宮園浩平、生島弘彬、宮澤恵二, 他
  • 権利者名: 東京大学
  • 産業財産権番号: PCT, PCT/JP2010/0519503
  • 出願年月日: 2010-02-10
• [産業財産権] TGF-βシグナル阻害剤と抗腫瘍剤の組合せ使用 (2006)
  • 発明者名: 宮園浩平、片岡一則、狩野光伸、べーユンスー、西山伸宏、平川弘聖、八代正和、野出學
  • 権利者名: 東京大学
  • 産業財産権番号: PCT, PCT/JP2006/317593
  • 取得年月日: 2006-02-01