がん増悪因子を制御する抗癌剤の創製

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17016013
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 橋本 祐一 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (90164798)
• キーワード: サリドマイド / アポトーシス / 構造展開 / 構造活性相関 / 核内受容体 / チュブリン重合阻害剤 / 阻害剤 / ペプチダーゼ

研究概要

平成19年度までに、(a)上市に至った医薬についてはその適用拡大、(b)臨床試験中のものについては、その推進、(c)前臨床試験中のものは、その評価データの充実と作用機構解析、をはかり、(d)それらの経験をも元に、さらなる活性的・機構的・構造的な守備範囲拡充を図るべく、将来、候補となりうる活性物質の創製に注力した。昨年度に引き続き遂行した研究も含めて今年度に得られた成果としては、
1. がん転移抑制剤を念頭に創製したpuromycin-sensitive aminopeptidase特異的阻害剤、PAQ-22、並びにその蛍光プローブの、試薬としての販売開始 (現時点で唯一の当該酵素特異的阻害剤)。
2. 催奇形性を排除したサリドマイド誘導体として創製した5HPP-33の骨髄腫細胞に対するアポトーシス誘導活性の解明と、強力なチュブリン重合阻害剤への構造展開物の創製および構造活性相関解析。
3. 細胞骨格に作用してアポトーシスを誘導する新規脂肪族環状化合物群の創製。
4. 定量的構造活性相関に基づく、新規ベンズヒドロール型NFKB阻害剤・アポトーシシス誘導剤の創製。
5. マルチテンプレート手法に基づく、成人T細胞白血病細胞に選択的な増殖阻害活性を有するアセチルテトラメチルテトラヒドロナフタレン系化合物群の創製と構造活性相関解析(特許出願)。
6. 抗癌剤耐性を克服しうる、アポトーシス並びに非アポトーシス型細胞死誘導剤の創製。
7. 点突然変異に基づくホルモン療法剤耐性を克服する新規ヘテロ環型核内受容体アンタゴニスト群の創製、並びに計算化学手法(ドッキングスタディ)によるそのメカニズム解析。
創製、並びに計算化学手法(ドッキングスタディ)によるそのメカニズム解析。
等があげられ、当初研究実施計画を順調に進捗させることができている。

研究成果

• [雑誌論文] Structure-activity relationship of bis-galloyl derivatives related to (-)-epigallocatechin gallate (2009)
  • 著者名/発表者名: Dodo, K., Minato, T., Hashimoto, Y.
  • 雑誌名: Chemical and Pharmaceutical Bulletin 57(2) ページ: 190-194
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel tubulin polymerization inhibitor derived from thalidomide directly induces apoptosis in human myeloma cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Iguchi, T., 他6名
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Medicine 21(2) ページ: 163-168
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fusarielin A as an anti-angiogenic and antiproliferative agent (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, H. , 他4名
  • 雑誌名: Chemical and Pharmaceutical Bulletin 56(3) ページ: 298-304
  • 査読あり
• [雑誌論文] New tubulin polymerization inhibitor derived from thalidomide : Implications for anti-myeloma therapy (2008)
  • 著者名/発表者名: Kizaki, M. and Hashimoto, Y.
  • 雑誌名: Current Medicianl Chemistry 15(8) ページ: 754-765
  • 査読あり
• [雑誌論文] Degradation-promoters of cellular inhibitor of apoptosis protein lbased on bestatin and actinonin (2008)
  • 著者名/発表者名: Sato, S., 他6名
  • 雑誌名: Bioorganic and Medicinal Chemistry 16(8) ページ: 4685-4698
  • 査読あり
• [雑誌論文] Demonstration of direct binding of cIAP 1 degradation-promoting bestatin analogs to BIR3 domain (2008)
  • 著者名/発表者名: Sato, S., 他4名
  • 雑誌名: Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 18(11) ページ: 3354-3358
  • 査読あり
• [雑誌論文] 4-(Anilino) pyrrole-2-carboxamide : Novel non-steroidal/non-anilide type androgen antagonists effective upon prostate tumor LNCaP cells with mutated nuclear androgen receptor (2008)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi, K., 他4名
  • 雑誌名: Bioorganic and Medicinal Chemistry 16(14) ページ: 6799-6812
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antiproliferative and apotosis-inducing activities of alkyl gallate and gallamide derivatives .related to (-)-epigallocatechin gallate (2008)
  • 著者名/発表者名: Dodo, K., 他4名
  • 雑誌名: Bioorganic and Medicinal Chemistry 16(17) ページ: 7975-7982
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thalidomide as a multi-template for development of biologically active compounds (2008)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, Y.
  • 雑誌名: Archives der Pharmazie, Life Science 341(9) ページ: 536-547
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural development of benzyl-type 1'-acetoxychavicol acetate (ACA) analogs as human leukemia cell growth inhibitors based on quantitative structure-activity relationship analysis (2008)
  • 著者名/発表者名: Misawa, T., 他7名
  • 雑誌名: Chemical and Pharmaceutical Bulletin 56(10) ページ: 1490-1495
  • 査読あり
• [学会発表] ネクローシスの分子機構解明を目指した新規細胞死誘導剤の創製 (2009)
  • 著者名/発表者名: 佐藤伸一, 他4名
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] 1'-Acetoxychavicol acetate (ACA)をリード化合物としたベンズヒドロール型新規細胞増殖抑制剤の創製研究 (2009)
  • 著者名/発表者名: 三澤隆史, 他7名
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] 3, 3-diindolylmethane (DIM)誘導体におけるHL-60細胞分化促進活性 (2009)
  • 著者名/発表者名: 谷内出友美、鉄橋正士、青山洋史、橋本祐一
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2009-03-27
• [学会発表] 抗がん剤耐性克服を目指した非アポトーシス型細胞死誘導剤の創製研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 佐藤伸一, 他4名
  • 学会等名: 第27回メディシナルケミネトリーシンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2008-11-27
• [学会発表] 1'-Acetoxychavicol acetate (ACA)をリード化合物とした新規細胞増殖抑制剤の創製研究 (2008)
  • 著者名/発表者名: 三澤隆史, 他7名
  • 学会等名: 第27回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2008-11-27
• [産業財産権] 成人T細胞白血病治療薬 (2008)
  • 発明者名: 馬場昌範, 他2名
  • 権利者名: 鹿児島大学
  • 産業財産権番号: 特願2008-242867
  • 出願年月日: 2008-09-22