| 研究課題/領域番号 |
17016032
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
武藤 誠 京都大学, 医学研究科, 教授 (70281714)
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| 研究分担者 |
大島 正伸 京都大学, 医学研究科, 助教授 (40324610)
青木 正博 京都大学, 医学研究科, 講師 (60362464)
三好 弘之 京都大学, 医学研究科, 助手 (30362479)
北村 剛規 京都大学, 医学研究科, 助手 (10378622)
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| キーワード | 癌 / マイクロアレイ / 病理学 / トランスジェニックマウス / Apc / COX-2 / 間質細胞 |
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| 研究概要 |
消化管上皮細胞の腫瘍化・悪性化において上皮-間質間相互作用の果たす役割を、我々の作出した腸管腫瘍のモデルマウスを用いて解析し、以下の知見を得た。
(1)Apc/Smad4複合変異マウスの腸に発生する悪性腺癌では、腫瘍上皮細胞の浸潤先端部に著しい間質細胞の集籏が見られる。今年度は、各種細胞マーカーを用いた免疫組織化学解析を行い、この浸潤先端部に集籏している間質細胞が従来報告されている筋線維芽細胞やマクロファージではなく、ある種の未成熟細胞であることを見出した。またApc/Smad4複合変異マウスの悪性腺癌とApc^<Δ776>マウスの良性腺腫からそれぞれmRNAを抽出しDNAマイクロアレイ解析を行った結果、Apc/Smad4複合変異マウスの悪性腺癌で特異的に発現の増加する分泌因子を見出した。レーザーマイクロダイセクションを用いて上皮細胞画分からRNAを採取し、RT-PCRを行ったところ、この分泌因子はApc/Smad4複合変異マウスでのみ発現が増加していた。さらに免疫組織化学解析により、この因子の受容体が浸潤先端部に集簇している間質細胞に発現していることを明らかにした。
(2)COX-2/mPGES-1トランスジェニック(K19-C2mE)マウスでは胃にマクロファージの集簇を伴う過形成性腫瘍を生じるが、その発生は抗生物質によって抑制される。今年度は正常組織と腫瘍組織から抽出したRNAを用いてDNAマイクロアレイ解析を行い、SPEMと呼ばれる胃癌の前癌病変のマーカーとして知られるTFF2とMUC6の発現が過形成性腫瘍において顕著に増加していることを見出した。また、これらの因子はいずれも抗生物質の投与により発現が抑制されることを明らかにした。さらに炎症性サイトカインの関与を検討する目的でK19-C2mEマウスのTNF-α遺伝子を欠損させたところ、過形成性腫瘍の発生およびTFF2とMUC6の発現がいずれも消失することを見出した。これらの結果から胃癌の発生にTNF-αを介した炎症反応が深く関わっていることを示した。
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