| 研究課題/領域番号 |
17016032
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
武藤 誠 京都大学, 医学研究科, 教授 (70281714)
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| 研究分担者 |
青木 正博 京都大学, 医学研究科, 准教授 (60362464)
三好 弘之 京都大学, 医学研究科, 助教 (30362479)
北村 剛規 京都大学, 医学研究科, 助教 (10378622)
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| キーワード | 癌 / マイクロアレイ / シグナル伝達 / 遺伝子改変マウス / MMP7 / Lkb1 / mTORC1 |
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| 研究概要 |
1.Apc^<Δ716>マウスの良性腺腫と比べると、Apc/Smad4複合変異マウスの腸管に発生する腺癌では著しい間質増生(線維芽細胞の増加と細胞外基質の蓄積)が認められる。前年度までにDNAマイクロアレイを用いてMMP7のmRNAが腺癌で増加することを見いだした。本年度はApc/Smad4複合変異マウスの腺癌では腫瘍上皮細胞で活性型MMP7蛋白質の発現が増加していること、間質増生を促進することが知られているサイトカイン(TGF-β、IGF-I、TNF-αなど)のmRNAの発現は腺腫と腺癌で変わらないことを見いだした。また、腺癌におけるMMP7の発現増加が間質増生に関与する可能性を検討するためMmp7(-/-)マウスとApc/Smad4複合変異マウスを交配しApc/Smad4:Mmp7(-/-)複合変異マウスを作出した(投稿準備中)。
2.Lkb1(+/-)マウスは50週齢以上で肝細胞癌(HCC)を自然発症する。経時的な病理学的観察により、正常肝細胞から前癌病変、HCCへと段階的に癌化が進行することが示唆されているが、Lkb1正常アレルは前癌病変で既に消失しており、HCCへの進行にはさらに別の変化が必要であると考えられた。DNAマイクロアレイ解析により、正常部と比較してHCCで発現の変化した遺伝子群を見いだしたところ、Cd14、Ly6dなど炎症によって誘導される因子の発現が上昇していたことから、Lkb1(+/-)マウスのHCC形成過程における間質反応の役割が示唆された(投稿準備中)。
3.腸管腫瘍形成におけるmTORC1経路の役割を明らかにするためにmTORC1阻害剤であるRAD001をApc^<Δ716>マウスに経口投与したところ、腫瘍の数は40%、大きさは50%減少することが分かった。RAD001投与により腫瘍細胞の増殖率が60%にまで低下したがアポトーシスには変化がなかった。また、一部の新生血管でmTORC1経路が活性化していること、RAD001投与により腫瘍血管新生が30%程抑制されることを明らかにした(投稿中)。
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