| 研究課題/領域番号 |
17016033
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
杉山 弘 京都大学, 大学院・理学研究科, 教授 (50183843)
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| 研究分担者 |
板東 俊和 京都大学, 大学院・理学研究科, 助教授 (20345284)
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| キーワード | ピロール-イミダゾールポリアミド / テーラーメード抗がん剤 / 塩基配列認識 / 配列特異的DNAアルキル化 / 遺伝子発現制御 |
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| 研究概要 |
今年度、ヘアピン型ピロール(Py)-イミダゾール(Im)ポリアミドのFmoc固相合成によって生物実験への供給経路を確立することに成功した。その結果、EGF-β遺伝子を標的としたPy-Imポリアミドを用いて、細胞中のEGF-β遺伝子発現に与える抑制効果と腎疾患に対する治療効果の相関に関する評価・検討を進めている。さらに、標的塩基配列をタンパク質の遺伝情報が集約されているコード領域に設定したPy-Imポリアミドを用いて、それらの標的配列に対する特異的アルキル化によるタンパクの発現制御をヒトがん細胞実験によって確認した。
さらに、様々な配列認識能を有する反応性Py-Imポリアミドを合成し、塩基配列特異的アルキル化が遺伝子機能(mRNAへの転写、蛋白質への翻訳)に与える影響をヒトがん細胞系において評価・検討を進めた。特に、反応性Py-Imポリアミドを用いて、ヒトがん細胞に対する遺伝子発現に対する効果をRT-PCRによって解析した結果、配列認識能の違いによる遺伝子発現の抑制と細胞増殖阻害活性に変化が現れることも確認した。実際に、ヒトがん細胞スクリーニングパネル評価を進めたことによって、様々な異なる配列特異性をもつアルキル化ポリアミド間に、配列特異性の差異に由来する細胞増殖阻害活性の差を観察することができた。蛍光ラベルしたポリアミドの細胞および核への膜透過性や臓器移行性の確認や、アルキル化ポリアミドを用いたゼノクラフトマウス実験による抗癌活性評価の検討も行っている。
将来的には、薬剤としての実用化を視野に入れた合成的な改良を進め、特定がんに対して特異的に作用するテーラーメード抗がん剤の実現を目指す予定である。
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