| 研究課題/領域番号 |
17016033
|
|---|
| 研究機関 | 京都大学 |
|---|
研究代表者 |
杉山 弘 京都大学, 大学院理学研究科, 教授 (50183843)
|
|---|
| 研究分担者 |
板東 俊和 京都大学, 大学院理学研究科, 助教授 (20345284)
|
|---|
| キーワード | Py-Imポリアミド / テーラーメード抗がん剤 / 塩基配列認識 / 配列特異的アルキル化 / 遺伝子発現制御 |
|---|
| 研究概要 |
本研究において、我々はDNA塩基配列特異的アルキル化能を活用した癌細胞特異的な抗ガン剤の開発を目指している。今年度、固相ペプチド合成機による合成を基盤として、任意の塩基配列で効率的にアルキル化する機能分子へとPy-Imポリアミドの応用を進めた。生理条件下安定であるPy-Imポリアミドは多様な配列特異性を設定することが可能である。実際に、ポリアミド自体の良好な細胞膜、核膜透過性は確認しており、マウスへの腹腔内投与による臓器移行性も観察している。機能分子設計の検討を進めた結果、特定9塩基対配列や二本鎖ヒトテロメア配列に対する効率的なアルキル化Py-Imポリアミドの合成と機能評価に成功した。さらに、培養がん細胞を用いて特定塩基配列に対するアルキル化反応が引き起こすDNA遺伝子発現への生物学的影響を評価を進めた。培養がん細胞に対する遺伝子発現に対する効果をRT-PCRによって解析した結果、配列認識能の違いによる遺伝子発現の抑制と細胞増殖阻害活性に変化が現れることを確認した。また、ヒトがん細胞増殖阻害評価を進めた結果、配列特異性の差異に由来する阻害活性の差を観察した。
現在、TGF-b遺伝子を標的としたPy-Imポリアミドを腎疾患型ラットに用いて、細胞中のTGF-b遺伝子発現に与える抑制効果と腎疾患に対する治療効果の相関性の評価が進んでいる。また、アルキル化Py-Imポリアミドを用いたゼノクラフトマウス実験による抗癌活性評価の検討も続いている。将来的には、更なる合成化学的な改良と生物学的評価を進めることで、癌関連遺伝子が属する発現経路の解析と、癌細胞に対して特異的に作用する薬剤への応用を目指す予定である。
|
