DNA配列に基づくテーラーメード抗癌剤

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17016033
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 杉山 弘 京都大学, 大学院・理学研究科, 教授 (50183843)
• 研究分担者: 板東 俊和 京都大学, 大学院・理学研究科, 准教授 (20345284)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: Py-Imポリアミド / テーラーメード抗がん剤 / 塩基配列認識 / 配列特異的アルキル化 / 遺伝子発現制御

研究概要

特異的な遺伝子制御法は、がん治療分野において有望な試みである。N-メチルピロール(Py)-N-メチルイミダゾール(Im)ポリアミドはDNA マイナーグルーブに特異的に結合する小分子であり、我々は、標的塩基配列と選択的に反応する様々なアルキル化能を持ったポリアミドの設計と合成を進めた。その結果として、配列特異的アルキル化反応による遺伝子制御効果やヒト培養癌細胞における強い細胞増殖阻害活性を確認した。

研究成果

• [雑誌論文] Cooperative Alkylation of Double-strand Human Telomere Repeat Sequences by PI Polyamides with 11-Base-pair Recognition Based on a Heterotrimeric Design. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kashiwazaki, G.; Bando, T.; Shinohara, K.; Minoshima, M.; Nishijima, S.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 17 ページ: 1393-1397
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel Gene Silence, Pyrrole-Imidazole Polyamide Targeting Human Lectin-like Oxidized Low-density Lipoprotein Receptor-1 Gene Improves Endothelial Cell Function. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ueno, T.; Fukuda, N.; Tsunemi, A.; Yao, E.H.; Matsuda, H.; Tahira, K.; Matsumoto, T.; Matsumoto, Y.; Nagase, H.; Sugiyama, H.; Sawamura, T.
  • 雑誌名: J. Hypertens. 27 ページ: 508-516
  • 査読あり
• [雑誌論文] Determination of Pyrrole-Imidazole Polyamide in Rat Plasma by Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nagashima, T.; Aoyama, T.; Fukasawa, A.; Watabe, S.; Fukuda, N.; Ueno, T.; Sugiyama, H.; Nagase, H.; Matsumoto, Y.
  • 雑誌名: J. Chromatogr. Analyt. Technol. Biomed. Life Sci. 877 ページ: 1070-1076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a Molecule-Recognized Promoter DNA Sequence for Inhibition of HER2 Expression. (2009)
  • 著者名/発表者名: Suzuki, T.; Asami, Y.; Takahashi, T.; Wang, X.; Watanabe, T.; Bando, T.; Sugiyama, H.; Fukuda, N.; Nagase, H.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 62 ページ: 339-341
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and Properties of PI Polyamide-SAHA Conjugate. (2009)
  • 著者名/発表者名: Ohtsuki, A.; Kimura, M.T.; Minoshima, M.; Suzuki, T.; Ikeda, M.; Bando, T.; Nagase, H.; Shinohara, K.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 50 ページ: 7288-7292
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequence-Specific Alkylation by Y-shaped and Tandem Hairpin Pyrrole-Imidazole Polyamides. (2008)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, S.; Bando, T.; Minoshima, M.; Shinohara, K.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: Chem. Eur. J. 14 ページ: 864-870
  • 査読あり
• [雑誌論文] Requirement of β-Alanine Components in Sequence-Specific DNA Alkylation by Pyrrole-Imidazole Conjugates with Seven-Base Pair Recognition. (2008)
  • 著者名/発表者名: Bando, T.; Minoshima, M.; Kashiwazaki, G.; Shinohara, K.; Sasaki, S.; Fujimoto, J.; Ohtsuki, A.; Murakami, M.; Nakazono, S.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 16 ページ: 2286-2291
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pyrrole-Imidazole Hairpin Polyamides with High Affinity at 5'-CGCG-3' DNA Sequence; Influence of Cytosine Methylation on Binding. (2008)
  • 著者名/発表者名: Minoshima, M.: Bando, T.; Sasaki, S.; Fujimoto, J.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: Nucleic. Acids. Res. 36 ページ: 2889-2894
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of Triplet Repeat Sequences in the Double-Stranded DNA using Pyrene-Functionalized Pyrrole-Imidazole Polyamides with Rigid Linkers. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, J.; Bando, T.; Uchida, S.; Iwasaki, M.; Shinohara, K.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 16 ページ: 5899-5907
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Novel Gene Silencer Pyrrole-Imidazole Polyamide Targeting LOX-1 Attenuates Restenosis of the Artery after Injury. (2008)
  • 著者名/発表者名: Yao, E-H.; Fukuda, N.; Ueno, T.; Matsuda, M.; Matsumoto, M.; Nagase, H.; Matsumoto, Y.; Takasaka, A.; Serie, K.; Sugiyama, H.; Sawamura, T.
  • 雑誌名: Hypertension 52 ページ: 86-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of Pyrrole-Imidazole Polyamide for Specific Regulation of Human Aurora Kinase A and B Gene Expression. (2008)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, T.; Asami, Y.; Kitamura, E.; Suzuki, T.; Wang, X.; Igarashi, J.; Morohashi, A.; Shinojima, Y.; Kanou, H.; Saito, K.; Takasu, T.; Nagase, H.; Harada, Y.; Kuroda, K.; Watanabe, T.; Kumamoto, S.; Aoyama, T.; Matsumoto, Y.; Bando, T.; Sugiyama, H.; Yoshida-Noro, C.; Fukuda, N.; Hayashi N.
  • 雑誌名: Chem. Biol. 15 ページ: 829-841
  • 査読あり
• [雑誌論文] Perylene-Conjugated Pyrrole Polyamide as a Sequence-Specific Fluorescent Probe. (2008)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto, J.; Bando, T.; Minoshima, M.; Kashiwazaki, G.; Nishijima, S.; Shinohara, K.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 16 ページ: 9741-9744
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA Alkylation by Pyrrole-Imidazole seco-CBI Conjugates with an Indole Linker: Sequence-Specific DNA Alkylation with Ten-Base-Pair Recognition through Hetelodimer Formation. (2007)
  • 著者名/発表者名: Minoshima, M.; Bando, T.; Sasaki, S.; Shinohara, K.; Shimizu, T.; Fujimoto, J.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 129 ページ: 5384-5390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of CAG Repeat DNA Sequences by Pyrene-Functionalized Pyrrole-Imidazole Polyamides. (2007)
  • 著者名/発表者名: Bando, T.;Fujimoto, J.; Minoshima, M.; Shinohara, K.; Sasaki, S.; Kashiwazaki, G.; Mizumura, M.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 15 ページ: 6937-6942
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of Gene Silencing Pyrrole-Imidazole Polyamide Targeting the TGF-β1 Promoter for Treatment of Progressive Renal Diseases. (2006)
  • 著者名/発表者名: Matsuda, H.; Fukuda, N.; Ueno, T.; Tahira, Y.; Ayame, H.; Zhang, W.; Bando, T.; Sugiyama, H.; Saito, S.; Matsumoto, K.; Mugishima, H.; Serie, K.
  • 雑誌名: J. Am. Soc. Nephr. 17 ページ: 422-432
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antitumor Activity of Sequence-Specific Alkylating Agents: Pyrrole-Imidazole CBI Conjugates with Indole Linker. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shinohara, K.; Bando, T.; Sasaki, S.; Sakakibara, Y.; Minoshima, M.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: Cancer Science. 97 ページ: 219-225
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficient DNA Alkylation by a Pyrrole-Imidazole CBI Conjugate with an Indole Linker: Sequence Specific Alkylation with Nine-Base-Pair Recognition. (2006)
  • 著者名/発表者名: Bando, T.; Sasaki, S.; Minoshima, M.; Dohno, C.; Shinohara, K.; Narita, A.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: Bioconjugate Chem. 17 ページ: 715-720
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alkylation of Template Strand of Coding Region Causes Effective Gene Silencing. (2006)
  • 著者名/発表者名: Shinohara, K.; Sasaki, S.; Minoshima, M.; Bando, T.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 34 ページ: 1189-1195
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discrimination of Hairpin Polyamides with anα-Substituted-γ-Aminobutyric Acid as a 5'-TG-3' Reader in DNA Minor Groove. (2006)
  • 著者名/発表者名: Zhang, W.; Bando, T.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 128 ページ: 8766-8776
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and Biological Properties of Sequence-Specific DNA-Alkylating Pyrrole-Imidazole Polyamides. (2006)
  • 著者名/発表者名: ando, T.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: Acc. Chem. Res. 39 ページ: 935-944
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequence-Specific Alkylation of Double-Strand Human Telomere Repeat Sequence by Pyrrole-Imidazole Polyamides with Indole Linkers. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sasaki, S.; Bando, T.; Minoshima, M.; Shimizu, T.; Shinohara, K.; Takaoka, T.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 128 ページ: 12162-12168
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthetic Pyrrole-Imidazole Polyamide Inhibits Expression of the Human Transforming Growth Factor-β1 Gene. (2005)
  • 著者名/発表者名: Lai, Y. -M.; Fukuda, N.; Ueno, T.; Kishioka, H.; Matsuda, H.; Saito, S.; Matsumoto, K.; Ayame, H.; Bando, T.; Sugiyama, H.; Mugishima, H.; Kim, S. -J.
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Exp. Ther. 315 ページ: 571-575
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific Adenine Alkylation by Pyrrole-Imidazole CBI Conjugates. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bando, T.; Narita, A.; Sasaki, S.; Sugiyama, H.
  • 雑誌名: J. Am. Chem. Soc. 127 ページ: 13890-13895
  • 査読あり
• [学会発表] 人工遺伝子スイッチによる細胞制御 (2010)
  • 著者名/発表者名: 杉山弘
  • 学会等名: 日本化学会弟90春季年会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 20100300
• [学会発表] Design and Construction of DNA Nanostructures for Integration of Molecules (2009)
  • 著者名/発表者名: H. Sugiyama
  • 学会等名: International Symposium Watching Biomolecules in Action: Single Molecule Biology Symposium
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 20091200
• [学会発表] 塩基配列特異的アルキル化能を有する機能性PIポリアミド設計 (2009)
  • 著者名/発表者名: 板東俊和, 杉山弘
  • 学会等名: 第28回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20091100
• [学会発表] 遺伝子発現を制御するPIポリアミド, 「生体調節のケミカルバイオロジー」シンポジウム (2009)
  • 著者名/発表者名: 杉山弘
  • 発表場所: 前橋市
  • 年月日: 20090300
• [学会発表] Synthesis and Biological Properties of Sequence-Specific DNA-alkylating Pyrrole-Imidazole Polyamides (2009)
  • 著者名/発表者名: H. Sugiyama
  • 学会等名: The Next Generation Japanese Technology Showcase
  • 発表場所: New York, USA
  • 年月日: 20090100
• [学会発表] Chemical Biology that Controls DNA Structure and Function (2008)
  • 著者名/発表者名: H. Sugiyama
  • 学会等名: 10th KAIST-KYOTO Chemistry Symposium
  • 発表場所: Daejeon, Korea
  • 年月日: 20081200
• [学会発表] Pyrrole-Imidazole Polyamide as a Genetic Switch (2008)
  • 著者名/発表者名: H. Sugiyama
  • 学会等名: Chemical Biology 2008
  • 発表場所: Heidelberg, Germany
  • 年月日: 20081000
• [学会発表] Chemical biology that controls DNA structure and function (2008)
  • 著者名/発表者名: H. Sugiyama
  • 学会等名: International Symposium on Molecular Recognition of DNA: Biological Applications
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20080900
• [学会発表] 特定DNA塩基配列を標的とする機能性ポリアミドの開発 (2008)
  • 著者名/発表者名: 板東俊和, 杉山弘
  • 学会等名: 薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080300
• [学会発表] Chemical biology that controls DNA structure and function (2007)
  • 著者名/発表者名: H. Sugiyama
  • 学会等名: The 5th Internationa. Symposium on Nucleic Acids Chemistry
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 20071100
• [学会発表] Chemistry that Controls DNA Structure and Function (2007)
  • 著者名/発表者名: H. Sugiyama
  • 学会等名: East China University of Science and Technology
  • 発表場所: Shanghai, China
  • 年月日: 20070800
• [学会発表] DNAを分子標的とした薬剤の設計 (2007)
  • 著者名/発表者名: 杉山弘
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部平成19年度特別講演会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 20070700
• [学会発表] DNAの塩基配列と構造を読む分子, 平成18年度科学交流フォーラム-医学を支える生命科学の最前線- (2007)
  • 著者名/発表者名: 杉山弘
  • 発表場所: 静岡
  • 年月日: 20070100
• [学会発表] dna配列を標的とするアルキル化ピロール-イミダゾールポリアミドの開発 (2006)
  • 著者名/発表者名: 板東俊和, 杉山弘
  • 学会等名: 第10回がん分子標的治療研究会総会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20060600
• [学会発表] Selective Gene Silencing by Alkylating Pyrrole-Imidazole Polyamide (2006)
  • 著者名/発表者名: H. Sugiyama
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA
  • 発表場所: Taos, New Mexico, USA
  • 年月日: 20060400
• [学会発表] "A Sequence-Specific DNA Alkylating Polyamide, Toward a Tailor-Made Antitumor Agent" Albany 2005 (2005)
  • 著者名/発表者名: H. Sugiyama
  • 学会等名: Conversation
  • 発表場所: Albany, USA
  • 年月日: 20050600
• [学会発表] dnaを中心としたケミカルバイオロジー (2005)
  • 著者名/発表者名: 杉山弘
  • 学会等名: 第3回ケモゲノミクス研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20050500
• [図書] ウィーバー分子生物学第4版 (2008)
  • 著者名/発表者名: R.F. Weaver著, 杉山弘・井上丹・森井孝 監訳
  • 総ページ数: 1022
  • 出版者: 化学同人
• [図書] ゲノム化学-医学、分子生物学への応用と展開 (2007)
  • 著者名/発表者名: 齋藤烈, 杉山弘, 中谷和彦
  • 総ページ数: 214
  • 出版者: 化学同人
• [備考] 研究業績・論文リスト参照
  • URL: http://kuchem.kyoto-u.ac.jp/chembio/
• [産業財産権] 標的遺伝子特異的ヒストン修飾制御剤 (2008)
  • 発明者名: 永瀬浩喜, 杉山弘
  • 権利者名: 学校法人日本大学
  • 産業財産権番号: 特願・第2008-172795号
  • 出願年月日: 2008-07-01
  • 取得年月日: 2008-07-01
• [産業財産権] インターストランドクロスリンク剤の合成方法 (2008)
  • 発明者名: 杉山弘
  • 権利者名: 科学技術振興機構
  • 産業財産権番号: 特許・第4061819号
  • 出願年月日: 2008-01-11
  • 取得年月日: 2008-01-11