化学療法と抗体療法における細胞死の耐性機序の解析

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17016077
• 研究機関: (財)癌研究会
• 研究代表者: 畠 清彦 (財)癌研究会, 癌化学療法センター臨床部, 部長 (80192699)
• キーワード: 癌 / シグナル伝達 / 薬剤反応性 / 共焦点顕微鏡

研究概要

抗体療法や分子標的薬剤の細胞死における機序または耐性機序はひとつではなく、T315Iの点突然変異が有名であるが克服する薬剤を探求している。薬剤については耐性克服薬剤として、Src kinase inhibitor, proteasome inhibitor、HDACI、NF-kB阻害剤がある。これらの薬剤による克服が可能かどうかを検討した。In vitroではT315Iを克服できる可能性のある所見が得られており今後広く症例から細胞を得て、検索していく。今後抗体療法の耐性機序についてもさらに具体的な分子の解析が必要である。これらについては共焦点レーザー顕微鏡などを用いて測定系を作成しており、今年度は特に新たに見いだしたB細胞性リンパ腫におけるCD20抗原遺伝子の点突然変異をみるために、N末端に特異的な抗体を作成し、これまでに汎用されているL26抗体との比較、耐性例での検討を免疫染色、細胞内CD20蛋白の分布など解析した。CD22抗体医薬やシグナル伝達阻害についても研究した。またADCC測定系を確立したので、固形がんにおける種々の抗体医薬の活性を測定した。EGFR系の抗体医薬では、erbituxでEGFの完全阻害とADCCが測定された。KRASの野生、変異型についても検討中である。またSTAT3阻害剤、TKIの新たな耐性機序についても研究した。また骨髄腫についてはbortezomib耐性を作り、機序の研究を行った。

研究成果

• [雑誌論文] Dlk-1, a cell surface antigen on fetal hepatic stem/progenitor cells, is expressed in hepatocellular, colon, pancreas and breast carcinomas at a high frequency (2010)
  • 著者名/発表者名: Yanai H, Nakamura K, Hijioka S, Kamei A, Ikari T, Ishikawa Y, Shinozaki E, Mizunuma N, Hatake K, Miyajima A.
  • 雑誌名: J Biochem. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating tumor cells as a surrogate marker for determining Responseto chemotherapy in patients with advanced gastric cancer (2010)
  • 著者名/発表者名: Matsusaka S, Chin K, Ogura M, Suenaga M, Shinozaki E, Mishima Y, Terui Y, Mizunuma N, Hatake K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Galectin-9 exhibits anti-myeloma activity through JNK and p38 MAP kinase pathways (2010)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Kuroda J, Ashihara E, Oomizu S, Terui Y, Taniyama A, Adachi S,Takagi T, Yamamoto M, Sasaki N, Horiike S, Hatake K, Yamauchi A, Hirashima M, Taniwaki M.
  • 雑誌名: Leukemia. 24 ページ: 843-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Statin-independent prognosis of patients with diffuse large B-cell lymphoma receiving rituximab plus CHOP therapy (2009)
  • 著者名/発表者名: Ennishi D, Asai H, Maeda Y, Shinagawa K, Ikeda K, Yokoyama M, Terui Y, Takeuchi K, Yoshino T, Matsuo K, Hatake K, Tanimoto M.
  • 雑誌名: Ann Oncol. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional in vivo optical imaging of tumor angiogenesis, growth, and metastasis prevented by administration of anti-human VEGF antibody in xenograft model of human fibrosarcoma HT1080 cells (2009)
  • 著者名/発表者名: Hanyu A, Kojima K, Hatake K, Nomura K, Murayama H, Ishikawa Y, Miyata S, Ushijima M, Matsuura M, Ogata E, Miyazawa K, Imamura T.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 100 ページ: 2085-92
  • 査読あり
• [雑誌論文] Management of venous thromboembolism in colorectal cancer patients treated with bevacizumab (2009)
  • 著者名/発表者名: Suenaga M, Mizunuma N, Kobayashi K, Shinozaki E, Matsusaka S, Chin K, Kuboki Y, Ichimura T, Ozaka M, Ogura M, Fujiwara Y, Matsueda K, Konishi F, Hatake K.
  • 雑誌名: Med Oncol. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Familial sideroblastic anemia associated with cardiac atrial septal defect. A (2009)
  • 著者名/発表者名: Mori M, Nakamoto S, Akifuji Y, Tanaka T, Komatsu N, Hatake K, Ozawa K.
  • 雑誌名: Am J Hematol. 84 ページ: 451-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] An imaging-based rapid evaluation method for complement-dependent cytotoxicity discriminated clinical response to rituximab-containing chemotherapy (2009)
  • 著者名/発表者名: ishima Y, Sugimura N, Matsumoto-Mishima Y, Terui Y, Takeuchi K, Asai S, Ennishi D, Asai H, Yokoyama M, Kojima K, Hatake K.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 15 ページ: 3624-32
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of CD20 C-terminal deletion mutations associated with loss of CD20 expression in non-Hodgkin's lymphoma (2009)
  • 著者名/発表者名: Terui Y, Mishima Y, Sugimura N, Kojima K, Sakurai T, Mishima Y, Kuniyoshi R, Taniyama A, Yokoyama M, Sakajiri S, Takeuchi K, Watanabe C, Takahashi S, Ito Y, Hatake K.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 15 ページ: 2523-30
  • 査読あり
• [雑誌論文] Breast Possible use of combination chemotherapy with mitomycin C and methotrexate for metastatic breast cancer pretreated with anthracycline and taxanes (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanabe M, Ito Y, Tokudome N, Sugihara T, Miura H, Takahashi S, Seto Y, Iwase T, Hatake K
  • 雑誌名: Cancer. 16 ページ: 301-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemotherapy for small-bowel Adenocarcinoma at a single institution (2009)
  • 著者名/発表者名: Suenaga M, Mizunuma N, Chin K, Matsusaka S, Shinozaki E, Oya M, Ueno M, Yamaguchi T, Muto T, Konishi F, Hatake K.
  • 雑誌名: Surg Today. 39 ページ: 27-31
  • 査読あり
• [学会発表] EGFR標的療法の効果予測のための生細胞イメージング (2009)
  • 著者名/発表者名: 三嶋雄二・照井康仁・松阪諭・國吉良子・三嶋裕子・高木浩一・畠清彦
  • 学会等名: 第68回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20091001-20091003