がん増殖・転移の分子機構に基づく創薬研究

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17016079
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 長田 裕之 独立行政法人理化学研究所, 長田抗生物質研究室, 主任研究員 (80160836)
• 研究分担者: 須藤 龍彦 独立行政法人理化学研究所, 長田抗生物質研究室, 先任研究員 (30260227) ; 室井 誠 独立行政法人理化学研究所, 長田抗生物質研究室, 先任研究員 (30261168) ; 植木 雅志 独立行政法人理化学研究所, 長田抗生物質研究室, 研究員 (90312264) ; 清水 史郎 独立行政法人理化学研究所, 長田抗生物質研究室, 研究員 (30312268) ; 叶 直樹 独立行政法人理化学研究所, 長田抗生物質研究室, 研究員 (40317293)
• キーワード: がん細胞 / 骨転移 / リベロマイシンA / 破骨細胞 / アポトーシス / 金属依存性マトリックス分解酵素

研究概要

癌骨転移の成立、進展には破骨細胞による骨吸収が深く関わっている。今回、破骨細胞選択的にアポトーシスを誘導するリベロマイシンA(RM-A)の骨転移抑制効果を、ヒト小細胞肺癌多臓器転移モデルマウスを用いて検討した。その結果、RM-Aは肺癌細胞の骨への転移を有意に抑制していた。また、RM-A投与マウスの骨転移巣において、破骨細胞が減少し、アポトーシス細胞が増加していた。これらのことから、RM-Aは癌骨転移の治療薬として有用であることが示唆された。
また、転移関連因子として、金属依存性マトリックス分解酵素阻害因子であるreversion-including cysteine rich protein with Kazal motifsの糖鎖修飾に着目した。このタンパク質の1次配列からは5ヶ所の糖鎖修飾が予想されたが、変異体(アスパラギン残基をグルタミン残基に置換)やグリコシダーゼを用いた解析から、4箇所のアスパラギン残基が糖鎖修飾されていることが分かった。いずれの糖鎖修飾も、GPIアンカーとして細胞外膜への局在には必要なかった。一方、金属依存性マトリックス分解酵素-9分泌抑制能や金属依存性マトリックス分解酵素-2の活性化抑制に必要であった。さらに、この遺伝子の過剰発現細胞ではがん細胞の浸潤能が低下するが、糖鎖修飾がされない変異体を細胞に発現させるとがん細胞の浸潤能は低下しなかった。これらの結果より、このタンパク質の糖鎖修飾によっても金属依存性マトリックス分解酵素の機能発現、さらにがん細胞浸潤能が調節されていることが明らかになり、新たながんの分子標的となる可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Computational study on the reaction mechanism of the key thermal [4+4] cycloaddition reaction in the biosynthesis of epoxytwinol A. (2006)
  • 著者名/発表者名: I.Shiina et al.
  • 雑誌名: Org.Lett. (印刷中)
• [雑誌論文] Concise enantio- and diastereoselective total syntheses of Fumagillol, RK-805, FR65814,Ovalicin, and 5-demethylovalicin. (2006)
  • 著者名/発表者名: J.Yamaguchi et al.
  • 雑誌名: Angew.Chem.Int.Ed. 45 ページ: 789-793
• [雑誌論文] Reveromycin A inhibits osteolytic bone metastasis of small-cell lung cancer cells, SBC-5, through an anti-osteoclastic activity. (2005)
  • 著者名/発表者名: H.Muguruma et al.
  • 雑誌名: Clin.Cancer Res. 11 ページ: 8822-8828
• [雑誌論文] Enantio- and diastereo-selective total synthesis of EI-1941-1,-2 and -3,inhibitors of interleukin-1 alpha converting enzyme and biological properties of their derivatives. (2005)
  • 著者名/発表者名: M.Shoji et al.
  • 雑誌名: J.Org.Chem 70 ページ: 9905-9915
• [雑誌論文] RKTS-33,an epoxycyclohexenone derivative that specifically inhibits Fas liganddependent apoptosis in CTL-mediated cytotoxicity. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Mitsui et al.
  • 雑誌名: Biosci.Biotechnol.Biochem. 69 ページ: 1923-1928
• [雑誌論文] p38 mitogen-activated protein kinase plays a key role in regulating MAPKAPK2 expression. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Sudo et al.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 337 ページ: 415-421
• [雑誌論文] Mutational analysis of growth arrest and cellular localization of human immunodeficiency virus type 1 Vpr in the budding yeast, Saccharomyces cerevisiae. (2005)
  • 著者名/発表者名: J.Nakazawa et al.
  • 雑誌名: J.Gen.Appl.Microbiol. 51 ページ: 245-256
• [雑誌論文] ZHD-0501, a novel naturally occurring staurosporine analog from Actinomadura sp.007 (2005)
  • 著者名/発表者名: XX.Han et al.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 46 ページ: 6137-6140
• [雑誌論文] RECK-mediated suppression of tumor cell invasion is regulated by glycosylation in human tumor cell lines. (2005)
  • 著者名/発表者名: S.Simizu et al.
  • 雑誌名: Cancer Res. 65 ページ: 7455-7461
• [雑誌論文] Cyclin-dependent kinase (CDK) phosphorylation destabilizes somatic Weel via multiple pathways. (2005)
  • 著者名/発表者名: N.Watanabe et al.
  • 雑誌名: Proc.Natl.Acad.Sci.USA 102 ページ: 11663-11668
• [雑誌論文] First asymmetric total synthesis of synerazol, an antifungal antibiotic, and determination of its absolute stereochemistry. (2005)
  • 著者名/発表者名: Y.Hayashi et al.
  • 雑誌名: J.Org.Chem. 70 ページ: 5643-5654
• [雑誌論文] Determination by asymmetric total synthesis of the absolute configuration of Lucilactaene, a cell-cycle inhibitor in p53-transfected cancer cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: J.Yamaguchi et al.
  • 雑誌名: Angew.Chem.Int.Ed. 44 ページ: 3110-3115
• [雑誌論文] Photo-cross-linked small molecule affinity matrix for facilitating forward and reverse chemical genetics. (2005)
  • 著者名/発表者名: N.Kanoh et al.
  • 雑誌名: Angew.Chem.Int.Ed. 44 ページ: 3559-3562
• [雑誌論文] Phoslactomycin targets cysteine-269 of the protein phosphatase 2A catalytic subunit in cells. (2005)
  • 著者名/発表者名: T.Teruya et al.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 579 ページ: 2463-2468
• [雑誌論文] Epoxytwinol A, a novel unique angiogenesis inhibitor with C_2 symmetry, produced by a fungus. (2005)
  • 著者名/発表者名: H.Kakeya et al.
  • 雑誌名: Chem.Commun. 2005 ページ: 2575-2577