| 研究課題/領域番号 |
17016080
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| 研究機関 | 独立行政法人理化学研究所 |
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研究代表者 |
吉田 稔 独立行政法人理化学研究所, 吉田化学遺伝学研究室, 主任研究員 (80191617)
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| 研究分担者 |
八代田 陽子 独立行政法人理化学研究所, 吉田化学遺伝学研究室, 先任研究員 (60360658)
西野 憲和 九州工業大学, 大学院・生命体工学研究科, 教授 (40145165)
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| キーワード | ピストン脱アセチル化酵素 / HDAC阻害剤 / HDAC6 / エピジェネティクス / ヒストンメチル化酵素 / CHAP |
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| 研究概要 |
エピジェネティックな遺伝子発現の調節に中心的役割を果たしているのがヒストンのアセチル化に代表されるクロマチンの構造・機能調節である。最近、これらの調節機構が細胞のがん化に重要な役割を果たすことが明らかになってきた。本研究では、特にヒストンアセチル化、メチル化を中心にクロマチン制御に関わる因子の同定とその阻害剤の開発を行い、作用機構を解明する。分担者である西野教授が合成した環状テトラペプチド系の新規化合物、新たに共同研究を開始した東大宮地助教授、名市大宮田教授らの合成した化合物等合計324サンプルから新規の阻害剤を探索した結果、HDAC6特異的な阻害剤を見いだした。われわれは以前、HDAC6はチューブリンの脱アセチル化に必須であることを示していたが、実際、この化合物は微小管の高アセチル化を特異的に誘導した。また、近年、HDAC阻害剤の抗がん活性の発現において、ピストン以外のタンパク質のアセチル化の促進が重要である可能性が指摘されている。そこで、HDAC阻害剤存在下でアセチル化が充進するタンパク質を網羅的に探索した結果、SV40ウイルスのがん遺伝子であるlargeT抗原がアセチル化されること、このアセチル化はp53の存在下で促進されること、アセチル化されたT抗原は安定性が低下し、結果として形質転換能が低下することを発見した。さらに転写終結に関わるmRNAの3'末端切断複合体のコンポーネントとポリA合成酵素がアセチル化されることを見いだし、アセチル化がmRNAプロセシングにも関わることを示した。HDACをはじめ、クロマチン関連タンパク質は核一細胞質をシャトルするものが多い。その全貌を明らかにするため、分裂酵母の全遺伝子約5,000をクローン化・発現させ、核外輸送特異的阻害剤レプトマイシンBを用いて核外輸送されるタンパク質を網羅的に明らかにした。
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