| 研究概要 |
がん細胞は、正常の上皮や内皮細胞が基質から遊離するとアポトーシスを起こし死滅するanoikisという機構を回避し無秩序に増殖や転移を起こす。我々はMEK阻害剤がヒト乳がん、大腸がん細胞株においてBH3-only proteinであるBimELのリン酸化依存的分解を抑制し、BimEL蛋白量を増加させることによりanoikis感受性を誘導することを示した。MEK阻害剤以外の物質を調べたところ、Hsp90阻害剤であるgeldanamycinの誘導体17-AAG、17-DMAGが、大腸がん細胞株DLD1、HT29にanoikis感受性を誘導した。このときBimELの増加は観察されず、Hsp90阻害剤はMEK阻害剤とは異なる機序でanoikis感受性を誘導することが示唆された。またHsp90阻害剤は細胞間で感受性の差が大きく、調べた17細胞株の中で最も高感受性であったHT29は、DLD1とはIC50に約100倍、最も低感受性であったHCT15とは約1,000倍の開きがあった。各株間でHsp90量に差はなく、Hsp90阻害剤処理による変動もなかったが、Raf等のHsp90 client proteinは高感受性細胞株ほど低濃度で減少していた。またHsp70は高感受性細胞ほど低濃度で誘導され、細胞によってHsp90阻害剤によるストレスの強さが異なることが示された。現在、感受性が異なる細胞株数種において、Hsp90 ATPase活性やATPase活性を制御するaccessory proteinの量など感受性決定に関与する可能性のある細胞因子を調べている。また、がん細胞の足場非依存増殖を選択的に抑制する活性を指標に単離したanicequolの誘導体が大腸がん細胞等をより強くanoikis感受性にしたので、標的分子の検索とマウスxenograftの系で抗腫瘍効果の評価を行っている。
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