| 研究課題/領域番号 |
17016085
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| 研究機関 | 国立感染症研究所 |
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研究代表者 |
上原 至雅 国立感染症研究所, 生物活性物質部, 部長 (50160213)
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| 研究分担者 |
深澤 秀輔 国立感染症研究所, 生物活性物質部, 室長 (10218878)
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| キーワード | 足場非依存性増殖 / K-ras / hypothemycin / MEK-ERK経路 / B-RAF / sesquiterpene / rapamycin / mTOR |
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| 研究概要 |
ヒト大腸がん細胞株の足場非依存性増殖を選択的に抑制する物質を検索し、MEK阻害活性が報告されているhypothemycinを同定した。K-rasでトランスフォームしたNRK細胞をhypothemycin処理すると形態が正常様になり、足場非依存性増殖も阻害された。hypothemycinは細胞内では選択的にMEK-ERK経路を阻害すると考えられた。またB-RAFが変異しているがん細胞はhypothemycinに感受性が高かった。HypothemycinはRAFは阻害しないが、下流のMEK、さらにERK、p90RSKも阻害する。B-RAFが変異しているがんは、MEK-ERK経路への依存度が高いと考えられるが、制御を逸脱した増殖を抑制するためにはB-RAFよりも下流のMEKを阻害する方が効果的であり、さらに複数箇所でシグナルを遮断するとより有効である可能性が示された。ある種のsesquiterpeneがrapamycinとは異なる機序でmTOR経路を遮断することを見出した。mTORの標的であるp70S6Kは複数の酵素により複数の残基がリン酸化される。rapamycinは調べたすべての部位のリン酸化を抑制したのに対し、sesquiterpeneはmTORの直接のリン酸化部位であるとされるT389を選択的に抑制した。anicequolはステロイド骨格類似構造をもつので、他の生理活性物質のステロイド、ステロール類のDLDに対する足場非依存的増殖阻害活性を検索したところ、25-hydroxycholesterolがDLD細胞の足場非依存的増殖を選択性高く阻害することを見いだした。いくつかの生理活性を比較した結果、25-hydroxycholesterolとの分子薬理メカニズムの類似性が示唆された。
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