がん化シグナルと抗がん剤リードの探索

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17016085
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 岩手医科大学 (2007, 2009); 弘前学院大学 (2008); 国立感染症研究所 (2005-2006)
• 研究代表者: 上原 至雅 岩手医科大学, 薬学部, 教授 (50160213)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: アポトーシス / anoikis / MEK阻害剤 / hypothemycin / BH3-only protein / Hsp90阻害剤 / anicequol / resorcylic acid lactones

研究概要

足場非依存性増殖時においてのみアポトーシスを誘導する物質(anoikis誘導物質)の探索を行った。その結果、hypothemycinなどのMEK阻害剤が、MEK-ERK経路への依存度が高いヒトがん細胞に対してanoikisを誘導することを見出し、その分子機構を明らかにした。その他のがん化シグナル抑制物質として、anicequol、hsp90阻害剤、セスキテルペンラクトンなどを見出し、これらの作用を解析した。

研究成果

• [雑誌論文] The resorcylic acid lactone hypothemycin selectively inhibits the mitogen-activated protein kinase kinase-extracellular signal-regulated kinase pathway in cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fukazawa H, Ikeda Y, Fukuyama M, Suzuki T, Hori H, Okuda T, Uehara Y
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 33(2) ページ: 168-73
• [雑誌論文] Alkyl isothiocyanates suppress epidermal growth factor receptor kinase activity but augment tyrosine kinase activity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Nomura T, UeharaY, et al. (6名中2番目)
  • 雑誌名: Cancer Epidemiology 33 ページ: 288-292
• [雑誌論文] Bisebromoamide, a Potent Cytotoxic Peptide from the Marine Cyanobacterium Lyngbya sp.: Isolation, Stereostructure, and Biological Activity. (2009)
  • 著者名/発表者名: Teruya T, Sasaki H, Fukazawa H, Suenaga K
  • 雑誌名: Org Lett 11 ページ: 5062-5065
• [雑誌論文] Design of antiangiogenic hypoxic cell radiosensitizers: 2- Nitroimidazoles containing a 2- aminomethylene-4-cyclopentene-1, 3- dione moiety. (2008)
  • 著者名/発表者名: Uto Y, Uehara Y, et al. (15名中12番目)
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 16 ページ: 6042-6053
• [雑誌論文] Gamma-herpesviruses and cellular signaling in AIDS-associated malignancies. (2007)
  • 著者名/発表者名: Noguchi K, Fukazawa H, Murakami Y, Takahashi N, Yamagoe S, Uehara Y
  • 雑誌名: Cancer Sci 98 ページ: 1288-1296
• [雑誌論文] Synthesis and biological evaluation of benzamides and benzamidines as selective inhibitors of VEGFR tyrosine kinases. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Sasaki Y, Uno M, Yoshikawa T, Asano T, Ban HS, Fukazawa H, Shibuya M, Uehara Y
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett 16 ページ: 5127-5131
• [雑誌論文] Ets-1 dependent expression of vascular endothelial growth factor receptors is activated by latency-associated nuclear antigen of Kaposi's sarcoma herpesvirus through interaction with Daxx. (2006)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Yamagoe S, Noguchi K, Takebe Y, Takahashi N, Uehara Y, Fukazawa H
  • 雑誌名: J Biol Chem 281 ページ: 28113-28121
• [雑誌論文] New cytotoxic bisindole alkaloids with protein tyrosine kinase inhibitory activity from a myxomycete Lycogala epidendrum. (2005)
  • 著者名/発表者名: Hosoya T, Uehara Y, et al. (6名中3番目)
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett 15 ページ: 2776-2780
• [雑誌論文] Anicemycin, a novel antitumor substance from Streptomyces thermoviolaceus TP-A0648. (2005)
  • 著者名/発表者名: Igarashi Y, Uehara Y, et al. (6名中5番目)
  • 雑誌名: J Antibiotics 58 ページ: 322-326
• [学会発表] cis-enone resorcylic acid lactonesによるチロシンキナーゼ阻害 (2009)
  • 著者名/発表者名: 深澤秀輔
  • 学会等名: 第13回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 20090624-20090626
• [学会発表] Hypothemycinは細胞内で選択的にMEK-ERK経路を阻害する (2009)
  • 著者名/発表者名: 池田好美、鈴木岳之、深澤秀輔
  • 学会等名: 日本薬学会第129年会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 20090326-20090328
• [学会発表] ゼブラフィッシュ胚を用いたがん分子標的薬探索系の開発 (2009)
  • 著者名/発表者名: 西谷直之、津田香代子、上原至雅
  • 学会等名: 第13回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2009-06-26
• [学会発表] HypothemycinによるMEK-ERK経路の選択的阻害。 (2008)
  • 著者名/発表者名: 池田好美、鈴木岳之、上原至雅、深澤秀輔
  • 学会等名: 日本薬学会第128年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20080326-20080328
• [学会発表] がん分子標的治療薬の開発現況と将来動向 (2008)
  • 著者名/発表者名: 上原至雅
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会レクチャーシンポジウム:がん分子標的治療におけるがん専門薬剤師の役割
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-30
• [学会発表] 課題と展望-日本発の創薬をめざして (2008)
  • 著者名/発表者名: 上原至雅
  • 学会等名: 第67回日本癌学会学術総会シンポジウム1:アカデミアから創薬パイプライン創設へ向けての新しい流れ
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2008-10-28
• [学会発表] Cell-based screening approaches for identification of signal transduction inhibitors. (2007)
  • 著者名/発表者名: 深澤秀輔、上原至雅
  • 学会等名: 第66回日本癌学会学術総会シンポジウム分子標的としてのシグナル伝達
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 20071003-20071005
• [学会発表] がん関連ウイルスEBVやKSHVの持続感染維持機構を標的とした分子標的薬開発のための研究 (2007)
  • 著者名/発表者名: 野口耕司、深澤秀輔、上原至雅
  • 学会等名: 第11回がん分子標的治療研究会総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2007-07-06
• [学会発表] プロテインキナーゼ阻害物質の探索。 (2005)
  • 著者名/発表者名: 深澤秀輔、上原至雅
  • 学会等名: 文部科学省がん特定領域研究・化学療法基盤情報支援班共催シンポジウム「ケミカルゲノミクスから抗癌剤創薬への展開」
  • 発表場所: 長浜
  • 年月日: 2005-11-04
• [図書] 足場非依存性細胞増殖測定法および併用効果評価法。「がん分子標的治療研究実践マニュアル」(日本がん分子標的治療学会編集、曽根三郎/鶴尾隆 編集代表) (2009)
  • 著者名/発表者名: 西谷直之、上原至雅
  • 総ページ数: 76-83
  • 出版者: 金芳堂
• [図書] 細胞がん化のシグナル伝達と新規リード探索。シリーズ「がん研究のいま」3. がんの診断と治療(中村祐輔/稲澤譲治編) (2006)
  • 著者名/発表者名: 上原至雅、深澤秀輔
  • 総ページ数: 199-208
  • 出版者: 東京大学出版会
• [産業財産権] 抗ガン作用を有する化合物、その製造方法及び抗ガン剤 (2004)
  • 発明者名: 上原至雅、深澤秀輔, ほか2名
  • 権利者名: 倉田毅:国立感染症研究所所長
  • 産業財産権番号: 技術分野・特願2004-186572
  • 出願年月日: 2004-06-24