脳動脈瘤関連遺伝子の探索

2008 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17019007
• 研究機関: 東海大学
• 研究代表者: 井ノ上 逸朗 東海大学, 医学部, 教授 (00192500)
• キーワード: 脳動脈瘤 / くも膜下出血 / 連鎖解析 / アソシエーション・スタディ / SNP / 関連遺伝子

研究概要

本研究では、脳動脈瘤(くも膜下出血)の発症に関連する遺伝子の同定を目指す。くも膜下出血は、そのほとんどが脳動脈瘤の破裂を原因としており、致死率が高く、後遺症も重篤であり、社会的損失の大きい疾患である。脳動脈瘤そのものは無症状のことが多く、高頻度に存在していることも知られている(50歳以上の3-6%に存在する)。疾患感受性遺伝子を同定することで、脳動脈瘤発生メカニズムの全容が解明され、予防法、治療法の開発へ向けた大きな前進が期待できる。
本研究では、50以上の炎症関連遺伝子を候補として、アソシエーション・スタディによる感受性遺伝子の同定を試みる。炎症関連遺伝子を候補としたアソシエーション・スタディでは、炎症細胞の糖鎖修飾に関連する酵素遺伝子、FUT9でP=2.43x10^<-4>、oddsratio=1.43の有意差を得ている。
また、遺伝子間相互作用解析を目的としたPCアルゴリズムを実装、ソフトウェア化し、その有効性を検証するため、LOADの症例・対照データ(3, 192名、新潟大学脳研究所の研究グループより供与)を二次利用し、解析を行った。解析の対象である遺伝子多型は、LOADと有意な関連性を示すアポリポタンパク質E遺伝子(APOE、19q13.2)、および第10番染色体上に位置する18SNPであり、SNPの連鎖不平衡構造のほか、これらの遺伝子多型とLOADとの性特異的な関連を再現することができた。なお、本アルゴリズムによるデータの解析、特にSNPのような離散変数のデータの解析は、世界的にもほとんど例がなく、バイオインフォマティクスの観点からも、極めて重要な意味を持つものと言える。ゲノムワイド関連解析が近年精力的に進められていることは周知の通りであるが、そのように大規模なデータであっても、本アルゴリズムが有効であるかを検証するため、加齢性黄斑変性症(AMD)に関するゲノム全域116,204SNPのデータ(146名、米・Yale大学の研究グループより供与)を同様に二次利用し、解析を行った。このデータでは、関連解析により、補体H因子(CFH、1q32)上のrs380390が、感受性SNPとしてすでに同定されている(Kleinら、2005)。ただし本データのように、被験者の数に対してSNPの数が極端に大きい場合、過度にエッジが削除される、すなわち、保守的な結果を与える傾向にあることが知られている。本研究でも、rs380390とAMDとの関連を再現するには至らなかった。そこで、事前情報として、明らかに関連性が認められる変数間のエッジを固定する、もしくは関連性のない変数間のエッジをあらかじめ削除することが、偏りのある結果を回避するための有効な方法として提唱されている。本データの解析においても、AMDとrs380390の関連を固定することにより、CFH、CFHR1、およびCFHR4に位置し、rs380390と相互作用すると考えられる計5SNPがとらえられた。

研究成果

• [雑誌論文] Susceptibility loci for intracranial aneurysm in Europe and Japanese populations (2008)
  • 著者名/発表者名: Bilguvar K, Yasuno K, Niemela M, Ruigrok YM, Fraunberg M, Duijn CM, Berg LH, Mane S, M ason. C, Choi M, Gaaal E, Bayri Y, Kolb L, Arlier Z, Ravuri S, Ronkainen A, Tajima A, Laakso A, Hata A, Kasuya H, Koivisto T, Rinne J, Ohman J, Breteler MMB, Wijmenga C, State MW, Rinkel GJE, Hernesniemi J, Ja askelainen JE, Palotie A, Inoue I, Lifton RP, Gunel M.
  • 雑誌名: Nat Genet 40 ページ: 1472-1477
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluating the performance of Affymetrix SNP Array 6.0 platform witl, 400 Japanese individuals (2008)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Koike A, Tajima A, Ogasawara Y, Ishibashi Y, Uehara Y, Inoue I, Tokunaga K.
  • 雑誌名: BMC Genomics 9 ページ: 431
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association analysis with selective genotyping identities candidate loci for adult height at 8q21.13 and 15q22. 33-q23 in Mongolians (2008)
  • 著者名/発表者名: Kimura T, Kobayashi T, Munkhbat B, Oyungerel G, Bilegtsaikhan T, Anar D, Jambaldorj J, Munkhsaikhan S, Munkhtuvshin N, Hayashi H, Oka A, Inoue I, Tnoko H.
  • 雑誌名: Hum Genet 123 ページ: 655-660
  • 査読あり
• [雑誌論文] I Network-based gene expression analysis of intracranial aneurysm tissue reveals role of antigen presenting cells (2008)
  • 著者名/発表者名: Krischek B, Kasuya H, Tajima A, Akagawa H, Sasaki T, Yoney ama T, Ujiie H, Kubo O, Bonin M, Takakura K, Hori T, Inoue I
  • 雑誌名: Neuroscience 154 ページ: 1398-1407
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gene expression in a canine basilar artery vasospasm model : a genome-wide network-based analysis (2008)
  • 著者名/発表者名: Sasahara A, Kasuya H, Krischek B, Tajima A, Onda H, Sasaki T, Akagawa H, Hori T, Inoue I.
  • 雑誌名: Neurosurg Rev 31 ページ: 283-290
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of SNP markers for common CNV regions and association analysis of risk of subarachnoid aneurismal hemorrhage in Japanese population (2008)
  • 著者名/発表者名: Bae JS, Cheong HS, Kim JO, Lee SO, Kim EM, Lee HW, Kim S, Kim JW, Cui T, Inoue I, Shin HD.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 373 ページ: 593-596
  • 査読あり
• [雑誌論文] Large-scale analysis of Macaca fasciccularis transcripts and inference of genetic divergence between M. fasciccularis and M. mulatta (2008)
  • 著者名/発表者名: Osada N, Hashimoto K, Kameoka Y, Hirata M, Tamura R, Uno Y, Inoue I, Hida M, Suzuki Y, Sugano S, Terao K, Kusuda J, Takahashi I.
  • 雑誌名: BMC Genomics 9 ページ: 90
  • 査読あり