アルツハイマー病の関連遺伝子探索研究

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17019043
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
• 研究分担者: 森原 剛史 大阪大学, 医学系研究科, 助手 (90403196) ; 田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068) ; 赤津 裕康 医療法人さわらび会福祉村病院, 長寿医学研究所, 副所長 (00399734) ; 前田 潔 神戸大学, 医学系研究科, 教授 (80116251) ; 新井 平伊 順天堂大学, 医学部, 教授 (50167988)
• キーワード: アルツハイマー病 / 第21染色体 / 第12染色体短腕 / 罹患同胞対 / アポリポ蛋白E / ダイナミン / 第八因子 / SURB遺伝子

研究概要

第1親等におけるアルツハイマー病発症の家族歴がある症例は約10%、罹患同胞がある症例は約5%であった。100対の罹患同胞対を収集するには、家族から約半数の同意が得られるとして4000人の患者集団が必要と試算され、これまでに罹患同胞が確認された症例は28例であるが、同胞サンプルの収集は5対である。第21染色体スキャンでは、DYRK1A、 RUNX、 NCAM2、PRSS7、SAMSN1およびKCNJ6の5遺伝子、合計22SNP座位に発症リスク効果を認めた。特にDYRK1A遺伝子はダウン症候群の責任領域に位置する点で注目される。DYRK1AmRNAは患者脳で発現上昇を認め、一方でβアミロイドを細胞培養液内添加によりDYRK1AmRNAの発現上昇が誘導されることが確認された。さらに、遺伝子導入マウス実験では、PS1変異/APP変異を導入したマウス脳において、βアミロイド濃度上昇とともに、DYRK1AmRNAの発現上昇が認められた。一方、タウ蛋白過剰発現下では、DYRK1A遺伝子の発現上昇によりタウ蛋白のリン酸化が促進されることが見い出された。第12染色体では短腕領域のゲノムスキャンにより、5種の遺伝子領域にリスク効果が検出された。すなわち、VWF、 DNML1、GRIN2B、 TM7FS3およびSURB7遺伝子である。VWFは第8凝固因子をコードしているが、リスクアレルが血漿での活性が低いことが認められた。第10染色体に関しては、DNMBP遺伝子との関連が検出されたが、我々の追試ではリスク効果の再現は得られなかった。第12染色体短腕座位で見い出されたDNM1L遺伝子に着目して、その遺伝子ファミリーの関連解析をおこなった結果、DNM1およびDNM2遺伝子にリスク効果が見い出された。患者脳でのDNM2mRNA発現の低下が認められ、さらに末梢血中白血球においてもmRNA発現低下が認められた。

研究成果

• [雑誌論文] The DYRK1A gene, encoded in chromosome 21 Down syndrome critical region, bridges between β amyloid production and tau phosphorylation in Alzheimer disease. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kimura R, Kamino K, Yamamoto M, Nuripa A, Kida T, Kazui H, Hashimoto R, Tanaka T, Kudo T, Yamagata H, Tabara Y, Miki T, Akatsu H, Kosaka K, Funakoshi E, Nishitomi K, Sakaguchi G, Kato A, Hattori H, Uema T, Takeda M.
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 16 ページ: 15-23
• [雑誌論文] Albumin gene encoding free fatty acid and β-amyloid transporter is genetically associated with Alzheimer disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kimura R, Kamino K, Yamamoto M, Akatsu H, Uema T, Kobayashi T, Hattori H, Nuripa A, Nessa B, Kudo T, Yamagata H, miki T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neuroscience 60 ページ: S34-S39
• [雑誌論文] Toll-like receptor 3 mediated hyperphosphorylation of tau in human SH-SY5Y neuroblastoma cells. (2006)
  • 著者名/発表者名: Nessa BN, Tanaka T, Kamino K, Sadik G, Ansar AB, Kimura R, Tanii H, Okochi M, Morihara T, Tagami S, Kudo T, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychiatry and Clinical Neuroscience 60 ページ: S27-S33
• [雑誌論文] Variations in the BDNF gene in autopsy-confirmed Alzheimer's disease and dementia with Lewy bodies in Japan. (2006)
  • 著者名/発表者名: Akatsu H, Yamagata H, Kawamata J, Kamino K, Takeda M, Yamamoto T, Miki T, Tooyama I, Shimohama S, Kosaka K, Okada H.
  • 雑誌名: Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 22 ページ: 216-222
• [雑誌論文] A novel alternative splice variant of nicastrin and its implication in Alzheimer disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Mitsuda N, Yamagata HD, Zhong W, Aoto M, Akatsu H, Uekawa N, Kamino K, Taguchi K, Yamamoto T, Maruyama M, Kosaka K, Takeda M, Kondo I, Miki T
  • 雑誌名: Life Sciences 78 ページ: 2444-2448
• [雑誌論文] Presenilin-dependent gamma-secretase on plasma membrane and endosomes is functionally distinct. (2006)
  • 著者名/発表者名: Fukumori A, Okochi M, Tagami S, Jiang J, Itoh N, Nakayama T, Yanagida K, Ishizuka-Katsura Y, Morihara T, Kamino K, Tanaka T, Kudo T, Tanii H, Ikuta A, Haass C, Takeda M.
  • 雑誌名: Biochemistry 45 ページ: 4907-4914
• [雑誌論文] Neurobiological studies of dementia-biological markers and neuroprotective strategies for Alzheimer disease. (2006)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Isoe-Wada K, Yamamori H, Kato K, Nessa BN, Sadik GM, Takeda M.
  • 雑誌名: Acta Neurol Taiwan 15 ページ: 68-71
• [雑誌論文] アルツハイマー病のゲノム解析 (2006)
  • 著者名/発表者名: 紙野晃人, 武田雅俊
  • 雑誌名: 脳と精神の医学 (日本生物学的精神医学会) 17 ページ: 127-132
• [雑誌論文] 高齢者の遺伝カウンセリングとサイコエデュケーション (2006)
  • 著者名/発表者名: 紙野晃人, 武田雅俊
  • 雑誌名: 老年精神医学雑誌 17 ページ: 283-287