アルツハイマー病の関連遺伝子探索研究

2009 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17019043
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 武田 雅俊 大阪大学, 医学系研究科, 教授 (00179649)
• 研究分担者: 森原 剛史 大阪大学, 医学系研究科, 助教 (90403196) ; 田中 稔久 大阪大学, 医学系研究科, 講師 (10294068) ; 赤津 裕康 医療法人さわらび会福祉村病院, 長寿医学研究所, 副所長 (00399734) ; 新井 平伊 順天堂大学, 医学部, 教授 (50167988) ; 中島 健二 鳥取大学, 医学部, 教授 (70144673)
• キーワード: アルツハイマー病 / Dynamin2 / アミロイドβ蛋白 / APPトランスジェニックマウス / リスク遺伝子 / SORL1 / KIBRA

研究概要

通常の遺伝子解析だけではなく、分子メカニズムの解析も行いながら、アルツハイマー病関連遺伝子の探索を進めている。DNM2については関連解析と発現解析の結果(Aidaralieva NJ 2008)に続き、分子レベルの機能解析を行った(Kamagata 2009)。
北米のグループから報告された第11番染色体SORL1遺伝子について、日本人サンプルでも有意なリスク効果を確認した(Kimura 2009)。リスク多型は15%発現レベルが低くなっていると報告されているが、環境因子としてDHA摂取がSORL1の発現を上昇させることをAPPトランスジェニックマウスを用いて我々のグループは見出している(Ma GL 2007)。兄弟アルツハイマー病発症ゲノム収集では本年度は11組24人から協力が得られた。これまで収集された検体と合わせて新潟大学の桑野班と東京大学の辻班のもとGWAS解析が開始されている。
アルツハイマーモデル動物を用いたアルツハイマー病の中心病理であるアミロイド病理修飾遺伝子の探索は、網羅的発現解析の結果、有力な候補遺伝子を得ることができた。分子メカニズム解明の研究とヒト検体での解析が始まっている。
アルツハイマー病に関連する臨床データー(中間表現型)と遺伝子多型の関係も検討している。Rivermead Behavioral Memory Test (RBMT)め結果を解析では、AD患者においてKIBRA多型が遅延再生に影響を与えていることがわかった(投稿準備中)。

研究成果

• [雑誌論文] Decrease of dynamin 2 levels in late-onset Alzheimer's disease alters Abeta metabolism. (2009)
  • 著者名/発表者名: Kamagata E, Kudo T, Kimura R, Tanimukai H, Morihara T, Sadik MG, Kamino K, Takeda M.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 379(3) ページ: 691-5
  • 査読あり
• [雑誌論文] The 28-amino acid form of an APLP1-derived Abeta-like peptide is a surrogate marker for Abeta42 production in the central nervous system. (2009)
  • 著者名/発表者名: Yanagida K, Okochi M, Tagami S, Nakayama T, Kodama TS, Nishitomi K, Jiang J, Mori K, Tatsumi S, Arai T, et al
  • 雑誌名: EMBO Mol Med. Jul;1(4): ページ: 223-235.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Destruxin E decreases Beta-amyloid generation by reducing colcalization of beta-amyloid-cleaving enzyme 1 and beta-amyloid protein precursor (2009)
  • 著者名/発表者名: Itoh N, Okochi _M, Tagami S, Nishitomi K, Nakayama T, Yanagida K, Fukumori A, Jiang J, Mori K, Hosono M, Kikuchi J, Nakano Y, Takinami Y, Dohi K, Nishigaki A, Takemoto H, et al
  • 雑誌名: Neurodegener Dis. 2009 6(5-6): ページ: 230-239
  • 査読あり
• [雑誌論文] SORL1 is genetically associated with Alzheimer disease in a Japanese population (2009)
  • 著者名/発表者名: Kimura R, Yamamoto M, Morihara T, Akatsu H, Kudo T, Kamino K, Takeda M.
  • 雑誌名: Neurosci Lett 461(2): ページ: 177-180
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of tau at Ser214 mediates its interaction with 14-3-3 protein : implications for the mechanism of tau aggregation (2009)
  • 著者名/発表者名: Sadik G, Tanaka T, Kato K, Yamamori H, Nessa BN, Morihara T, Takeda M.
  • 雑誌名: J Neurochem 108(1): ページ: 33-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic association analysis between TDP-43 polymorphisms and Alzheimer's disease in a Japanese population (2009)
  • 著者名/発表者名: Shibata N, Ohnuma T, Baba H, Arai H.
  • 雑誌名: Dement Geriatr Cogn Disord. 28 ページ: 325-329
  • 査読あり
• [雑誌論文] No genetic association between polymorphisms of heme oxygenase 1 and 2 and Alz heimer's disease in a Japanese population. (2009)
  • 著者名/発表者名: Shibata N, Ohnuma T, Baba H, Arai H.
  • 雑誌名: Dement Geriatr Cogn Disord. 27(3) ページ: 273-277
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel therapeutic strategies for neurodegenerative disease (2009)
  • 著者名/発表者名: Tanimukai H, Kudo T, Tanaka T, Grundke-Iqbal I, Iqbal K, Takeda M.
  • 雑誌名: Psychogeriatrics. 9 ページ: 103-109
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term prognosis of patients with large subcortical infarctions. (2009)
  • 著者名/発表者名: Suto Y, Nakayasu H, Maeda M, Kusumi M, Kowa H, Awaki E, Saito J, Nakashima
  • 雑誌名: Neurol 62(5): ページ: 304-310
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aassessment of dementia in patients with multiple system atrophy (2009)
  • 著者名/発表者名: Kitayama M, Wada-Isoe K, Irizawa Y, Nakashima K.
  • 雑誌名: Eur J Neurol. 16(5): ページ: 589-594
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association Study of RGS2 Gene Polymorphisms with Panic Disorder in (2009)
  • 著者名/発表者名: Mouri K,Hishimoto A, Fukutake M, Shirakawa O, Nishiguchi N, Maeda K.
  • 雑誌名: Journal of Medical Sciences (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] TPH2 is not a susceptibility gene for suicide in Japanese population (2009)
  • 著者名/発表者名: Fukutake M, Shiroiwa K, Asano M, Nagasaki Y, Ueno Y, Shirakawa O, Nishiguchi N, Maeda K.
  • 雑誌名: Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry/ 33(8) ページ: 1546-1550
  • 査読あり
• [学会発表] Genetic Study on Alzheimer Disease Symposist (2009)
  • 著者名/発表者名: Takashi Morihara, Masatoshi Takeda
  • 学会等名: International Meeting of the International Psychogeriatric Association Symposist
  • 発表場所: Rio de Janeiro, Brazil
  • 年月日: 20090504-20090507