| 研究課題/領域番号 |
17019047
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| 研究機関 | 神戸大学 |
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研究代表者 |
春日 雅人 神戸大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50161047)
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| 研究分担者 |
門脇 孝 東京大学, 大学院医学系研究科, 教授 (30185889)
安田 和基 国立国際医療センター, 研究所, 部長 (80311611)
牧野 英一 愛媛大学, 医学部, 教授 (50009578)
南條 輝志男 和歌山県立医科大学, 医学部, 教授 (40164511)
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| キーワード | UCP1 / hepatic lipid content / adiponectin receptors / HNF-4α / AMPキナーゼ / Resistin / ベータセルリン |
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| 研究概要 |
ミレニアムゲノムプロジェクトのゲノムワイドSNP関連解析により、6SNPが有意な関連(P<0.05)を認めている。これらのうち2箇所の2型糖尿病感受性遺伝子領域について、密なSNPセットを用いて感受性領域の絞込みをおこなった。また該当遺伝子が糖尿病発症に関わるか否かを明らかにするため、2遺伝子についてノックアウトマウスを作成中および解析中である。
2型糖尿病患者について体内脂肪分布など詳細な臨床情報を収集し、2型糖尿病との関連を報告したUCP1遺伝子-112A/Cが、肝細胞内脂肪含量およびインスリン抵抗性と関連することを示し、インスリン抵抗性を介した2型糖尿病感受性遺伝子であることを示唆した。
罹患同胞対法により同定した9箇所の2型糖尿病感受性遺伝子座のうち、さらに2箇所について、感受性遺伝子を同定した。染色体20番では、HNF-4α遺伝子の膵特異的プロモーターのハプロタイプが有意に2型糖尿病と関連を示した。また染色体1番では、AMPキナーゼα2サブユニットのSNPがインスリン抵抗性と有意に関連し、更にこのSNPを含むハプロタイプが有意に2型糖尿病と関連することを示した。
2型糖尿病との関連を報告したレジスチンSNP-420と単球mRNA及び血中濃度との関連を解析した。多変量解析の結果、SNP-420がGの場合には、レジスチンの単球mRNA及び血中濃度が増加し、2型糖尿病感受性が高まることが想定された。
ベータセルリン遺伝子の-226A>G多型が2型糖尿病と関連し、-226Gを有する糖尿病患者ではインスリン分泌障害がより強く、機能解析ではプロモーター機能が50%低下しており、ベータセルリン遺伝子が2型糖尿病の疾患感受性遺伝子であることを明らかにした。
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