| 研究課題/領域番号 |
17019069
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| 研究機関 | 国立国際医療センター(研究所) |
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研究代表者 |
笹月 健彦 国立国際医療センター(研究所), 総長 (50014121)
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| 研究分担者 |
白澤 専二 福岡大学, 医学部, 教授 (10253535)
岡村 匡史 国立国際医療センター(研究所), 感染症制御研究部, 室長 (00333790)
反町 典子 国立国際医療センター(研究所), 消化器疾患研究部, 室長 (30217468)
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| キーワード | 自己免疫性甲状腺疾患(AITD) / 相関解析 / 疾患感受性遺伝子 / ZFAT / FCRL3 |
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| 研究概要 |
自己免疫疾患は複数の遺伝要因と環境要因の相互作用により発症する多因子疾患であり、その病態は明らかになりつつあるが病因に関しては不明の部分が多い。本研究は、臓器特異的な自己免疫疾患である自己免疫性甲状腺疾患(AITD ; Graves'病、橋本病)を中心に、全身性エリテマトーデス(SLE)を含む自己免疫疾患の病因・病態を総合的に理解するためのアプローチとして、i)感受性遺伝子・SNPs同定のためのゲノム相関解析、およびii)AITDの感受性遺伝子ZFATの機能解析を行い、そこで得られる情報に立脚した病因の理解と、先駆的な治療法・予防法開発のための基盤構築を目的として行った。
1.AITDおよびSLEを対象としたゲノム解析
(1)AITD検体の収集:研究機関とBioBank Japanを通じて目標数(1500検体)の収集を達成した。
(2)AITD感受性候補領域(5q)の解析:カスタムアレイ(Ilumina Custom Golden Gate Assay)によるSNPdense mappingを開始した。連鎖領域をカバーする約20Mb(135.17-155.18Mb)の範囲に位置する58,225SNPsより、日本人集団におけるアレル頻度・SNP問距離・遺伝子分布などを考慮した上で3,072SNPsを選択した。AITD556例・対照群500例についてのタイピングをほぼ終了した。
(3)SLE感受性候補領域(4p)を対象とした解析:10遺伝子を対象とした候補遺伝子解析で残った2つの遺伝子ならびにポジショナルアプローチで同定した1つの候補領域から合計110SNPsを選別し、SLE450例・対照群900例を対象に相関解析を実施した。BST1遺伝子の2つのイントロン内SNP、STK32B遺伝子の3つのイントロン内SNPなどで有意差(P<0.05)を検出した。
2.ZFAT・TR-ZFATの機能解析
(1)ZFAT・TR-ZFATのトランスジェニックマウスの樹立と表現型解析:ZFAT・TR-ZFATのトランスジェニックマウスを樹立し、トランスジーンの発現を確認した。さらにこれらのマウスにおいて免疫系を中心に表現型解析を行った。ZFATおよびTR-ZFATの発現によって主要な免疫系細胞の分化は阻害されないことから、機能解析を進めている。
(2)ZFAT-KOマウスの樹立:取得した相同組換ESクローンからキメラマウスを作製し、キメラマウスとC57BL/6とのmatingからgermline transmissionが確認された。ヘテロマウス同士の交配によりホモKOマウスを作出すると共に、戻し交配(スピードコンジェニック法)によるC57BL/6系統およびBALB/c系統への純系化を開始した。
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