| 研究課題/領域番号 |
17022007
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
曽良 一郎 東北大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40322713)
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| 研究分担者 |
沼知 陽太郎 東北大学, 大学院・医学系研究科, 助教授 (00261636)
小林 秀昭 東北大学, 大学院・医学系研究科, リサーチ・レジデント (90344069)
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| キーワード | ドパミン / ノックアウトマウス / コカイン / PPI / 前頭前野皮質 / 脳内微小透析法 / メチルフェニデート |
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| 研究概要 |
脳内微少透析法を用いて、モノアミントランスポーター欠損マウスにおけるドーパミンの基礎値およびコカイン投与時の変化を計測したところ線条体におけるドーパミンの上昇がコカインの報酬効果と相関し、DAT欠損マウスではSERTがドーパミン再取り込みを補完したと考えられた。DAT欠損マウス、DAT/SERTダブル欠損マウスの細胞外ドーパミン濃度は、大脳基底核では野生型の約10倍増加しているが、前頭前野皮質では野生型とほぼ同濃度であった。前頭前野皮質では、DAT/SERTダブルKOマウスにおいてもコカインによりドーパミンが上昇したことから、残存するノルエピネフリントランスポーター(NET)がドーパミン再取り込みを補完したと考えられた。DAT-KOは驚愕反応におけるプレパルス・インヒビション(PPI)の障害を示し、この異常は大脳基底核の細胞外DA上昇に起因すると考えられている。コカイン、メチルフェニデートを投与された野生型マウスではPPIが障害されるのに対し、DAT-KOでは元来障害されていたPPIが回復するという逆説的効果を認めた。選択的ノルエピネフリントランスポーター阻害薬であるニソキセチン投与では用量依存性にPPIが回復した。脳内微小透析法による検討では、DAT-KOにおいてメチルフェニデート投与により前頭前野皮質の細胞外DA濃度の上昇が認められ、一方、線条体ではDA濃度は変化しなかった。前頭前野皮質におけるDAの上昇は、NET阻害によってノルエピネフリン神経終末に取り込まれていたDAが細胞外で増加したことを示していると考えられ、この部位におけるDAの動態がDAT-KOマウスにおけるPPIの改善に関与している可能性を推測した。
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