シナプスの機能的・形態的リモデリング機構の探索

2009 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17023010
• 研究種目: 特定領域研究
• 配分区分: 補助金
• 審査区分: 生物系
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 尾藤 晴彦 東京大学, 大学院・医学系研究科, 准教授 (00291964)
• 研究期間 (年度): 2005 – 2009
• キーワード: 脳・神経 / 神経科学 / シグナル伝達 / 蛋白質 / 生理学

研究概要

本研究では、新たなCREB制御キナーゼを単離するとともに、CREBの標的遺伝子の一つが神経活動依存的前初期遺伝子Arcであることを示し、その転写制御機構について画期的な知見を得た。また、周産期の脳発達にて活性化されるCaMKI経路の神経回路形成、特に樹状突起・軸索伸展における意義について明らかにした。さらに、PSDやプレシナプスの情報伝達蛋白複合体を形成するPSD-95, RIM1, Shankについて、アクチン動態制御との連関を含め、新たな制御機構を解明した。これらの解析を行うために、シナプス形成・形態変化の可視化や操作の手法の開発にも成功した。

研究成果

• [雑誌論文] Synaptic tagging and capture: differential role of distinct calcium/calmodulin kinases in protein synthesis-dependent long-term potentiation. (2010)
  • 著者名/発表者名: Redondo RL, Okuno H, Spooner PA, Frenguelli BG, Bito H, Morris RGM.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 30 ページ: 4981-4989
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of cortical axon growth by a GABA-driven Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase cascade (2009)
  • 著者名/発表者名: Ageta-Ishihara N, Takemoto-Kimura S, Nonaka M, Adachi-Morishima A, Suzuki K, Kamijo S, Fujii H, Mano T, Blaeser F, Chatila TA, Mizuno H, Hirano T, Tagawa Y, Okuno H, Bito H.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 29 ページ: 13720-13729
  • 査読あり
• [雑誌論文] A synaptic activity-responsive element in the Arc/Arg3. 1 promoter essential for synapse-to-nucleus signaling in activated neurons (2009)
  • 著者名/発表者名: Kawashima T, Okuno H, Nonaka M, Adachi-Morishima A, Kyo N, Okamura M, Takemoto-Kimura S, Worley PF, Bito H.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106 ページ: 316-321
  • 査読あり
• [雑誌論文] DCLK1 (2007)
  • 著者名/発表者名: Fuse T, Ohmae S, Takemoto-Kimura S, Bito H.
  • 雑誌名: AfCS/Nature Molecule Pages, doi:10. 1038 ページ: a003011.01
  • 査読あり
• [雑誌論文] The active zone protein RIM1 confers sustained activity and neurotransmitter vesicle anchoring to presynaptic Ca2+ channels (2007)
  • 著者名/発表者名: Kiyonaka S, Wakamori M, Miki T, Uriu Y, Nonaka M, Bito H, Beedle AM, Mori E, Hara Y, De Waard M, Kanagawa M, Itakura M, Takahashi M, Campbell KP, Mori Y.
  • 雑誌名: Nature Neurosci 10 ページ: 691-701
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of dendritogenesis via a lipid raft-associated Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase CLICK-III/CaMKIγ (2007)
  • 著者名/発表者名: Takemoto-Kimura S, Ageta-Ishihara N, Nonaka M, Adachi-Morishima A, Mano T, Okamura M, Fujii H, Fuse T, Hoshino M, Suzuki S, M Kojima, Mishina M, Okuno H, Bito H.
  • 雑誌名: Neuron 54 ページ: 755-770
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of osteoclast differentiation and function by the CaMK-CREB pathway. (2006)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Suematsu A, Nakashima T, Takemoto-Kimura S, Aoki K, Morishita Y, Asahara H, Ohya K, Yamaguchi A, Takai T, Kodama T, Chatila TA, Bito H, Takayanagi H.
  • 雑誌名: Nature Med. 12 ページ: 1410-1416
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential control of postsynaptic density scaffolds via actin-dependent and independent mechanisms. (2006)
  • 著者名/発表者名: Kuriu T, Inoue A, Bito H, Sobue K, Okabe S.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 26 ページ: 7693-7706
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activity-dependent regulation of β-catenin via ε-cleavage of N-cadherin. (2006)
  • 著者名/発表者名: Uemura K, Kihara T, Kuzuya A, Okawa K, Nishimoto T, Bito H, Ninomiya H, Sugimoto H, Kinoshita A, Shimohama S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 345 ページ: 951-958
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular identification and characterization of a family of kinases with homology to Ca2+/calmodulin-dependent protein kinases I/IV. (2006)
  • 著者名/発表者名: Ohmae S, Takemoto-Kimura S, Okamura M, Adachi-Morishima A, Nonaka M, Fuse T, Kida S, Tanji M, Furuyashiki T, Arakawa Y, Narumiya S, Okuno H, Bito H.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 281 ページ: 20427-20439
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential contribution of the ligand-binding βB-βC loop of PDZ1 and PDZ2 in the regulation of postsynaptic clustering, scaffolding and localization of PSD-95 (2006)
  • 著者名/発表者名: Nonaka M, Doi T, Fujiyoshi Y, Takemoto-Kimura S, Bito H.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 26 ページ: 763-774
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ptf1a, a bHLH transcriptional gene, defines GABAergic neuronal fates in cerebellum (2005)
  • 著者名/発表者名: Hoshino M, Nakamura S, Mori K, Kawauchi T, Terao M, Nishimura YV, Fukuda A, Fuse T, Matsuo N, Sone M, Watanabe M, Bito H, Terashima T, Wright CVE, Kawaguchi Y, Nakao K, Nabeshima Y.
  • 雑誌名: Neuron 47 ページ: 201-213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prostaglandin E receptor EP1 controls impulsive behavior under stress. (2005)
  • 著者名/発表者名: Matsuoka Y, Furuyashiki T, Yamada K, Nagai T, Bito H, Tanaka Y, Kitaoka S, Ushikubi F, Nabeshima T., Narumiya S.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102 ページ: 16066-16071
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ca2+ signaling coordinates the formation and the morphological maturation of neuronal circuits and synapses: an essential role for excitation-morphogenesis coupling via CaM kinases
  • 著者名/発表者名: Takemoto-Kimura S, Suzuki K, Kamijo S, Ageta-Ishihara N, Fujii H, Okuno H, Bito H.
  • 雑誌名: Eur. J. Neurosci. (in press)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Widespread transcription at neuronal activity-regulated enhancers.
  • 著者名/発表者名: Kim TK, Hemberg M, Gray JM, Costa AM, Bear DM, Wu J, Harmin DA, Laptewicz M, Barbara-Haley K, Kuersten S, Markenscoff-Papadimitriou E, Kuhl D, Bito H, Worley PF, Kreiman G, Greenberg ME.
  • 雑誌名: Nature (in press)
  • 査読あり
• [学会発表] CaM kinase signaling in neuronal microdomains. (2010)
  • 著者名/発表者名: Bito H.
  • 学会等名: The 13th International Membrane Research Forum/ The 6th iCeMS International Symposium Featuring Nano-Meso Membrane Mechanisms
  • 発表場所: Kyoto, Japan
  • 年月日: 20100127-20100129
• [学会発表] A pivotal role of a CaMKK-Ca2+/ calmodulin-dependent protein kinase I cascade in the radial migration of layer 2/3 cortical pyramidal neurons. Soc. Neurosci. Abstr. 409. 13, 2009. (2009)
  • 著者名/発表者名: Takemoto-Kimura S, Adachi-Morishima A, Ageta-Ishihara N, Suzuki K, Nonaka M, Okamura M, Nishimura VY, Kawauchi T, Nakajima K, Okuno H, Bito H.
  • 学会等名: 第39回北米神経科学学会年会
  • 発表場所: Chicago, USA. Poster.
  • 年月日: 20091017-20091021
• [学会発表] Differential role of distinct calcium-calmodulin kinases in protein synthesis-dependent long-term potentiation Soc. Neurosci. Abstr. 235. 3, 2009. (2009)
  • 著者名/発表者名: Redondo RL, Okuno H, Spooner PA, Frenguelli BG, Bito H, Morris RGM.
  • 学会等名: 第39回北米神経科学学会年会
  • 発表場所: Chicago, USA. Poster.
  • 年月日: 20091017-20091021
• [学会発表] Input-specific remodeling of postsynaptic density (PSD) proteins in Purkinje cell spines. Soc. Neurosci. Abstr. 697. 5, 2009. (2009)
  • 著者名/発表者名: Fuse T, Bito H
  • 学会等名: 第39回北米神経科学学会年会
  • 発表場所: Chicago, USA. Nanosymposium speaker.
  • 年月日: 20091017-20090121
• [学会発表] A Critical genomic element for synaptic activity-dependent expression of Arc/Arg3. 1. J. Physiol. Sci. 59 Suppl. 1, 182. (2009)
  • 著者名/発表者名: Okuno H, Kawashima T, Nonaka M, Kyo N, Bito H.
  • 学会等名: 第36回国際生理学会世界大会(IUPS2009)
  • 発表場所: Kyoto, Japan. Poster
  • 年月日: 20090727-20090801
• [学会発表] Synaptic Activity-dependent Regulation of Plasticity-related Gene Arc (2009)
  • 著者名/発表者名: Bito H.
  • 学会等名: The 4th International conference of Neurons and Brain Diseases
  • 発表場所: Toronto, Canada.
  • 年月日: 20090721-20090723
• [学会発表] Protein synthesis-dependent synaptic potentiation: a multidisciplinary analysis of the 'synaptic tagging and capture' theory (2009)
  • 著者名/発表者名: Morris RGM, Bito H, Bonhoeffer T, Van Rossum M.
  • 学会等名: Ninth HFSP Awardees Meeting and 20th Anniversary Celebration.
  • 発表場所: Tokyo, Japan
  • 年月日: 20090601-20090604
• [学会発表] Distinct regulation of cortical axonal and dendritic development by two Ca2+-CaMKI pathways. Soc. Neurosci. Abstr. 606. 4 (2008)
  • 著者名/発表者名: Ageta-Ishihara, N., Takemoto-Kimura, S., Adachi-Morishima, A., Nonaka, M., Okuno, H., Bito H.
  • 学会等名: 第38回北米神経科学学会年会
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 20081115-20081119
• [学会発表] Critical genomic sequences for synaptic activity-dependent expression of the Arc gene. Soc. Neurosci. Abstr. 38. 12 (2008)
  • 著者名/発表者名: Okuno, H., Kawashima, T., Adachi-Morishima, A., Okamura, M., Worley, P., Bito, H.
  • 学会等名: 第38回北米神経科学学会年会
  • 発表場所: Washington DC, USA. Poster.
  • 年月日: 20081115-20081119
• [学会発表] Regulation of excitation-morphogenesis coupling by CaMKK/CaMKI cascades. (2008)
  • 著者名/発表者名: Bito H.
  • 学会等名: The 3rd International Conference on Neurons and Brain Diseases
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 20080805-20080807
• [学会発表] Regulation of synaptic localization of Arc protein through interaction with Ca2+/calmodulin-dependent kinase II beta (2008)
  • 著者名/発表者名: Okuno H., Kawashima T, Nonaka M., Takemoto-Kimura S, Fujii H., Chowdhury S., Worley P.F., Bito H.
  • 学会等名: 6th FENS Forum 2008
  • 発表場所: Geneva, Switzerland, Poster.
  • 年月日: 20080712-20080716
• [学会発表] Imaging of biochemical signaling at single synapse resolution (2008)
  • 著者名/発表者名: Bito, H., Fujii, H., Takemoto-Kimura, S., Okuno, H.
  • 学会等名: 第31回日本神経科学大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 20080709-20080711
• [学会発表] Elucidating the critical role of CaMKK/CaMKI pathways in neuronal morphogenesis脳研究シナプス発達と神経伝達物質受容体トラフィッキングに関するワークショップ (2008)
  • 著者名/発表者名: Bito H.
  • 学会等名: US-Japan Brain Research Collaborative Program "Workshop on Receptor Trafficking and Cell Biology of Neurons: Physiology and Disease"
  • 発表場所: Asilomar Conference Center, Pacific Grove, California, USA.
  • 年月日: 20080224-20080227
• [学会発表] New functions for CaM kinases in neurite growth (2008)
  • 著者名/発表者名: 上田(石原)奈津実、竹本-木村さやか、野中美応、安達-森島亜希、奥野浩行、尾藤晴彦
  • 学会等名: 第60回日本細胞生物学会ミニシンポジウム
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2008-06-29
• [学会発表] The active zone protein RIM1 confers sustained activity and neurotransmitter vesicle anchoring to presynaptic Ca2+ channels. Soc. Neurosci. Abstr. 853. 5. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kiyonaka S, Wakamori M, Miki T, Uriu Y, Nonaka M, Bito H, Beedle AM, Mori E, Hara Y, De Waard M, Kanagawa M, Itakura M, Takahashi M, Campbell KP, Mori Y.
  • 学会等名: 第37回北米神経科学学会年会
  • 発表場所: San Diego, USA. Oral.
  • 年月日: 20071103-20071107
• [学会発表] Neonatal isolation induces susceptibility to learned helplessness through the decrease in LIMK1 in the adult rat hippocampus. Soc. Neurosci. Abstr. 501. 2. (2007)
  • 著者名/発表者名: Morinobu S, Takahashi T, Iwamoto Y, Kawano K-I, Yamawaki S, Okuno H, Bito H.
  • 学会等名: 第37回北米神経科学学会年会
  • 発表場所: San Diego, USA. poster
  • 年月日: 20071103-20071107
• [学会発表] Requirement for palmitoylation and raft insertion of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase CLICK-III/CaMKIγduring cortical dendritogenesis. Soc. Neurosci. Abstr. 240. 13. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takemoto-Kimura S, Ageta-Ishihara N, Nonaka M, Okuno H, Bito H.
  • 学会等名: 第37回北米神経科学学会年会
  • 発表場所: San Diego, USA. poster
  • 年月日: 20071103-20071107
• [学会発表] Synaptic targeting of Arc via high affinity interaction with Ca2+/calmodulin-dependent kinase II beta. Soc. Neurosci. Abstr. 221. 3. (2007)
  • 著者名/発表者名: Okuno H, Naruse H, Kawashima T, Fujii H, Nonaka M, Chowdhury S., Worley P, Bito H.
  • 学会等名: 第37回北米神経科学学会年会
  • 発表場所: San Diego, USA. Oral.
  • 年月日: 20071103-20071107
• [学会発表] Differential control of cortical axonogenesis and dendritogenesis by alternate activation of CaMKIαandγ. Soc. Neurosci. Abstr. 114. 3, 2007. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ageta-Ishihara N, Takemoto-Kimura S, Nonaka M, Fujii H, Okuno H, Bito H.
  • 学会等名: 第37回北米神経科学学会年会
  • 発表場所: San Diego, USA. Oral.
  • 年月日: 20071103-20071107
• [学会発表] Actin-dependent regulation of Shank dynamics in Purkinje cell dendrites. Soc. Neurosci. Abstr. 45. 8, 2007. (2007)
  • 著者名/発表者名: Fuse T, Bito H.
  • 学会等名: 第37回北米神経科学学会年会
  • 発表場所: San Diego, USA. poster
  • 年月日: 20071103-20071107
• [学会発表] Molecular biology and neuronal functions of CaMK family genes. (2007)
  • 著者名/発表者名: Takemoto-Kimura S, Ageta-Ishihara N, Fujii H, Okamura M, Okuno H, Bito H.
  • 学会等名: International Symposium on Advanced Functional Genomics.
  • 発表場所: Kazusa, Chiba, Japan
  • 年月日: 20071011-20071012
• [学会発表] Optical analysis of activity-dependent protein synthesis in dendritic regions of neurons (2007)
  • 著者名/発表者名: Okuno H, Naruse H, Bito H.
  • 学会等名: 2nd International workshop on Approaches to Single-Cell Analysis
  • 発表場所: Tokyo, Japan. Poster
  • 年月日: 20070906-20070907
• [学会発表] Regulation of dendritogenesis via a lipid raft-associated Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase CLICK-III/CaMKIγ2nd (2007)
  • 著者名/発表者名: Takemoto-Kimura S, Ageta-Ishihara N, Nonaka M, Okuno H, Bito H.
  • 学会等名: International Conference of Neurons and Brain Disease
  • 発表場所: Toronto, Canada
  • 年月日: 20070829-20070831
• [図書] in "Molecular Pain"(M. Zhuo ed., Activity-dependent gene regulation: How do synapses talk to the nucleus and fine-tune neuronal outputs?) (2008)
  • 著者名/発表者名: Bito H, Takemoto-Kimura S, Okuno H.
  • 出版者: Springer
• [図書] 情報素子としてのシナプス-構造・機能ならびに新たな疾患制御標的としての意義-(宇理須恒雄 編, inナノメディシン) (2008)
  • 著者名/発表者名: 奥野浩行、藤井哉、尾藤晴彦
  • 総ページ数: 220-233
  • 出版者: オーム社
• [図書] 神経細胞内ではたらくシグナル伝達(甘利 俊一 監修, 古市 貞一 編, Inシリーズ脳科学第5巻分子・細胞・シナプスからみる脳) (2008)
  • 著者名/発表者名: 尾藤晴彦、有賀純
  • 総ページ数: 131-180