シナプス伝達のメタ可塑性を制御する分子機構の解明

2005 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17023011
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 真鍋 俊也 東京大学, 医科学研究所, 教授 (70251212)
• キーワード: アセチルコリン / 長期増強 / ノックアウトマウス / チロシンリン酸化 / シナプス可塑性 / 海馬 / 記憶 / 年齢依存性

研究概要

1.きわめて低濃度のコリン作動性アゴニストであるカルバコールがマウス海馬スライス標本のCA1領域における興奮性シナプス伝達の長期増強(LTP)を増大させることを見出した。また、M_1ムスカリン性アセチルコリン受容体(mAChR)を欠損するノックアウトマウス(M_1KO)では、通常のLTP自体は正常であるが、CChによるLTPの増大効果が完全に消失していた。一方、上昇層を高頻度刺激するとそこを通過するコリン作動性の神経線維が刺激され、錐体細胞がこの上昇層刺激により放出されるアセチルコリンにより興奮性を増すことによってLTPが増大することを見出したが、この内在性のアセチルコリンによるLTPの増大効果もM_1KOでは消失していた。したがって、コリン作動性神経終末から生理的に放出されるアセチルコリンが、M_1 mAChRを介して海馬におけるシナプス可塑性を動的に修飾していることが明らかとなった。
2.チロシン脱リン酸化酵素であるPtprz(protein tyrosine phosphatase type Z)を欠損するマウスにおいて、海馬スライスCA1領域における興奮性シナプス伝達のLTPが、若齢マウスでは正常だが、成体マウスにおいては有意に増大していることを見出した。NMDA受容体シナプス応答には異常がみられず、ROCK経路の阻害によりこの増大が選択的に消失したことから、NMDA受容体活性化以降の過程に異常があることが示唆された。さらに、場所記憶能力の異常が成体マウスのみでみられたことから、これらの異常は年齢依存的に出現することも明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Age-dependent enhancement of hippocampal long-term potentiation and impairment of spatial learning through the Rho-associated kinase pathway in protein tyrosine phosphatase receptor type Z-deficient mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Niisato, K., Fujikawa, A., Komai, S., Shintani, T., Watanabe, E., Sakaguchi, G., Katsuura, G., Manabe, T., Noda, M.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 25 ページ: 1081-1088
• [雑誌論文] Quantitative analysis of binding parameters of [^3H]N-methylscopolamine in central nervous system of muscarinic acetylcholine receptor knockout mice. (2005)
  • 著者名/発表者名: Oki, T., Takagi, Y., Inagaki, S., Taketo, M.M., Manabe, T., Matsui, M., Yamada, S.
  • 雑誌名: Molecular Brain Research 133 ページ: 6-11
• [雑誌論文] The M_2 muscarinic receptor mediates contraction through indirect mechanisms in mouse urinary bladder. (2005)
  • 著者名/発表者名: Ehlert, F.J., Griffin, M.T., Abe, D.M., Vo, T.H., Taketo, M.M., Manabe, T., Matsui, M.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 313 ページ: 368-378
• [雑誌論文] Roles of M_2 and M_4 muscarinic receptors in regulating acetylcholine release from myenteric neurons of mouse ileum. (2005)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi, T., Fujinami, K., Goto, H., Fujita, A., Taketo, M.M., Manabe, T., Matsui, M., Hata, F.
  • 雑誌名: Journal of Neurophysiology 93 ページ: 2841-2848
• [雑誌論文] Neuronal leucine-rich repeat protein 4 functions in hippocampus-dependent long-lasting memory. (2005)
  • 著者名/発表者名: Bando, T., Sekine, K., Kobayashi, S., Watabe A.M., Rump, A., Tanaka, M., Suda, Y., Kato, S., Morikawa, Y., Manabe, T., Miyajima, A.
  • 雑誌名: Molecular and Cellular Biology 25 ページ: 4166-4175
• [雑誌論文] Modulation of synaptic plasticity by physiological activation of M_1 muscarinic acetylcholine receptors in the mouse hippocampus. (2005)
  • 著者名/発表者名: Shinoe, T., Matsui, M., Taketo, M.M., Manabe, T.
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 25 ページ: 4166-4175
• [図書] 遺伝子制御による選択的シナプス強化・除去機構の解明 (2005)
  • 著者名/発表者名: 真鍋 俊也
  • 総ページ数: 202
  • 出版者: クバプロ