| 研究課題/領域番号 |
17024006
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| 研究機関 | 筑波大学 |
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研究代表者 |
桝 正幸 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 教授 (20243032)
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| 研究分担者 |
桝 和子 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 講師 (50344883)
塩見 健輔 筑波大学, 大学院・人間総合科学研究科, 助手 (00311598)
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| キーワード | 脳・神経 / 発生・分化 / 糖鎖 / 脂質 / 神経科学 |
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| 研究概要 |
神経回路形成過程において、神経細胞は、周囲の細胞や環境から種々のシグナルを受容し機能的な回路網を作り上げる。本研究は、新規のスルファターゼ遺伝子(SulfFP1とSulfFP2)とENPP2(オートタキシン)遺伝子の機能解析を通じて、細胞外シグナル伝達の要である糖鎖と脂質メディエーターを介した神経回路形成の動的な制御機構を明らかにすることを目的としている。
これまでのin vitroの研究から、SulfFPがヘパラン硫酸(HS)の6位の硫酸基を中性pHで特異的に分解するエンドスルファターゼ活性を持つことが明らかにされている。一方、HSが種々の細胞増殖因子や軸索ガイダンス分子によるシグナル伝達を制御し、そのリガンド結合に特定の硫酸基が必須であることが知られている。そこで、SulfFPがHSの硫酸化パターンを変化させ、ヘパリン結合性分子を介した情報伝達を制御している可能性が示唆されているが、その生理的な役割は不明である。
そこで、我々は、SulfFP遺伝子を破壊したノックアウトマウスを作成した。その結果、SulfFP1とSulfFP2の単独破壊では大きな異常が認められなかったが、ダブルノックアウトマウスは生後直ぐに死亡することが明らかになった。約1割のマウスで著明な水頭症が見られ、それ以外のマウスのでも一部の軸索走行に異常が認められた。更に、SulfFPノックアウトマウスの脳から抽出したHSを解析した結果、6-硫酸を含む二糖単位の割合が増加していた。以上の結果から、SulfFPが作り出す正常のHSの硫酸化パターンが、神経回路形成の重要な鍵になっていることが明らかになった。
ENPP2は、細胞外でリゾフォスファチジン酸やスフィンゴシン1-リン酸を合成する酵素であり、細胞増殖、分化、生存、移動などを制御すると考えられるが、神経発生や神経機能における働きは不明である。ENPP2ノックアウトマウスを作成したところ、卵黄嚢の血管形成不全により胎生9日頃に死亡し、神経発生については十分な検討ができないことが明らかになった。
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