神経細胞の運命決定および動態設御における細胞外マトリックス・リモデリングの役割

2006 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17024026
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 野田 亮 京都大学, 医学研究科, 教授 (30146708)
• 研究分担者: 松崎 朋子 京都大学, 医学研究科, 助手 (50402855) ; 吉田 陽子 京都大学, 医学研究科, 助手 (60130324)
• キーワード: RECK / 神経分化 / nestin / Notch / MMP-2 / パーキンソン病 / Sept4

研究概要

胎生期の野生型マウス中枢神経系におけるRECKの発現部位は、神経幹細胞(あるいは神経前駆細胞)とされるNestin陽性細胞とほぼ一致する。RECK欠損マウスは、血管発生の異常を伴う胎生致死形質(~E10.5)を示すが、大脳皮質においては神経細胞の減少および早期分化が観察された。これに符合して、神経幹細胞のself renewal能の著しい低下も観察された。これらの表現型はNotchシグナル伝達経路を構成する遺伝子群が欠損したマウスの表現型と酷似していたため、RECK欠損マウスにおけるこの経路の異常について解析を進めた(村口輝行、高橋智聡ら、未発表)。また、E10.5以降の神経発生や成体の神経系におけるRECKの役割を明らかにする目的でコンディショナルRECK欠損マウスの作成を進めた(糸原重美博士らとの共同研究、未発表)。その他の成果として、RECKの軟骨分化における役割(近藤俊哉ら)、膜結合型プロテアーゼの制御における役割(三木、高橋ら)などを明らかにした。また、共同研究において、脳の慢性低還流に伴う白質病変にMMP-2が重要な役割を演ずること(中治、富本ら)、細胞骨格系タンパク質Sept4がパーキンソン病に代表されるa-synuclein関連神経変性疾患に対して抑制的に働く可能性(猪原、木下ら)、Rb欠損によって起こる甲状腺濾胞傍細胞腫瘍においてN-rasが抑制因子として働くこと(高橋、Ewenら)、神経分化や機能に関わる低分子量Gタンパク質Rap1がRalGDSファミリーの一員であるRgl3を介して単量体アクチン活性化因子profilin IIと結合すること(Xu、北山ら)などが示された。

研究成果

• [雑誌論文] Sept4, a Component of Presynaptic Scaffold and Lewy Bodies, Is Required for the Suppression of alpha-Synuclein Neurotoxicity. (2007)
  • 著者名/発表者名: Ihara, M., Yamasaki, N., Hagiwara, A., Tanigaki.A., Kitano, A., Hikawa, R., Tomimoto, H., Noda, M, Takanashi, M., Mori, H, Hattori, N., Miyakawa, T., Kinoshita.
  • 雑誌名: Neuron 53 ページ: 519-533
• [雑誌論文] Dual effects of the membrane-anchored MMP regulator RECK on chondrogenic-differentiation of ATDC5 cells. (2007)
  • 著者名/発表者名: Kondo, S., Shukunami, C., Morioka, Y., Matsumoto, N., Takahashi, R., Oh, J., Atsumi, T., Umezawa, A., Kudo, A., Kitayama, H., Hiraki, Y., Noda.M.
  • 雑誌名: J.Cell.Sci. 120 ページ: 849-857
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase-2 plays a critical role in the pathogenesis of white matter lesions after chronic cerebral hypoperfusion in rodents (2006)
  • 著者名/発表者名: Nakaji, K., Ihara, M., Takahashi, C., Itohara, S., Noda, M., Takahashi, R., Tomimoto, H.
  • 雑誌名: Stroke 37 ページ: 2816-2823
• [雑誌論文] Nras loss induces metastatic conversion of Rb1-deficient neuroendocrine thyroid tumor. (2006)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, C., Contreras, B., Iwanaga, T., Takegami, Y., Bakker, A., Bronson, R.T., Noda, M., Loda, M., Hunt, J.L., Ewen.M.E.
  • 雑誌名: Nat.Genet. 38 ページ: 118-123
• [雑誌論文] The reversion-inducing cysteine-rich protein with kazal motifs (RECK) interacts with membrane type 1 matrixmetalloproteinase (MTI-MMP) and CD13/Aminopeptidase N (APN), and modulates their endocytic pathways.
  • 著者名/発表者名: Miki, T., Takegami, Y., Okawa, K., Muraguchi, T., Noda, M., Takahashi, C.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. (in press)
• [雑誌論文] Identification of Rg13 as a potential binding partner for Rap-family small G-proteins and profilin II.
  • 著者名/発表者名: Xu, J., Shi, S., Matsumoto, N., Noda, M., Kitayama, H.
  • 雑誌名: Cell.Signal. (in press)