研究課題
神経前駆細胞におけるHes1の発現様式およびその意義を明らかにするために、我々が開発したリアルタイムイメージングシステムを用いて、マウス胎児の終脳の分散培養におけるHes1の発現動態をしらべた。その結果、神経前駆細胞においてHes1の発現は約2時間周期でオシレーションすることがわかった。また、終脳のスライス培養を行ったところ、神経前駆細胞でのHes1の発現は約2時間周期でオシレーションした。次に、Hes1オシレーションの意義を探るために、Hes1を高レベルで持続発現したときに発現低下する遺伝子をマイクロアレー法によってスクリーニングした。その結果、プロニューラル遺伝子のNgn2やNotchリガンドのDll1の発現が抑制されていた。逆に、Hes1が欠損すると、これらの遺伝子の発現は増加した。さらに、発生途中の神経系の組織切片を用いてNgn2およびDll1の発現をしらべたところ、神経前駆細胞においてHes1とほぼ逆の関係を示した。すなわち、Hes1を高レベルで発現する神経前駆細胞ではNgn2とDll1の発現は低く、逆にHes1を低レベルで発現する神経前駆細胞ではNgn2とDll1の発現は高かった。さらに、リアルタイムイメージングシステムを用いてNgn2とDll1の発現を可視化したところ、ニューロンでは持続発現するが、神経前駆細胞ではオシレーションしていた。Ngn2やDll1のオシレーションは、Hes1オシレーションによって制御されていると考えられた。Notchシグナルを抑制すると、Hes1の発現は低下し、Ngn2とDll1の発現は持続的に増加するが、このとき神経前駆細胞はニューロンに分化する。これらの結果から、Hes1オシレーションはDll1オシレーションを引き起こすことによって、Notchシグナルを活性化しあって神経前駆細胞を維持することが示唆された。
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