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従来、ニューロンの産生は発生期においてしか行われないと考えられていたが、ヒトを含めた哺乳類の成体脳においても神経幹細胞が存在し、ニューロン新生が続いている事が解ってきた。しかし、神経幹細胞が一生涯維持され、継続的にニューロン新生が行われる分子基盤は不明であった。本研究では、胎児発生期の神経幹細胞の維持に必須なNotchシグナルが成体脳神経幹細胞の増殖・分化に果たす役割について解析を行った。
タモキシフェン投与により組み換え活性誘導可能なCreを成体脳神経幹細胞に発現するNestin-CreERT2マウスを用いて、RbpjもしくはHes1/Hes3/Hes5/Hey1のコンディショナルノックアウトマウスを作製した。その結果、側脳室周囲の脳室下帯において、増殖細胞の数が一過性に増え、ニューロン新生の亢進が観察された。しかし、タモキシフェン投与から長期間経過すると、脳室下帯の増殖細胞はほとんど消失し、ニューロン新生もほとんど認められなかった。BrdUの長期標識実験とAraC投与後の再生過程の観察から、RbpjもしくはHes1/Hes3/Hes5/Hey1コンディショナルノックアウトマウスでは、ゆっくりと分裂する神経幹細胞がタモキシフェン投与後すぐに消失しており、活発に分裂する前駆細胞が増加している事が分かった。この事から、Notchシグナルは遅い分裂もしくは休眠状態の成体脳神経幹細胞の維持に必須であり、Notchシグナルが厳密に制御される事で、成体脳における継続的なニューロン新生が可能になることが明らかになった。また、発現動態の解析から、Hes1が定常に発現すると神経幹細胞の分裂は遅くなり、振動発現すると活発な増殖が起こることが示唆された。
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